Poly(ß-amino ester)-based nanocarriers for the co-delivery of siRNA and chemotherapeutic drugs

La combinació de fàrmacs quimioterapèutics i ARN petit interferent (siRNA) representa una estratègia emergent per suprimir la resistència múltiple a fàrmacs (MDR) en el desenvolupament de tumors. En aquest estudi, s'han dissenyat i avaluat dos sistemes de coalliberament contra cèl·lules cancero...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Martí del Rio, Andrea
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2023
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/688728
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/688728
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:siRNA
poly(ß-amino ester)
cancer multidrug resistance
gene delivery
co-delivery
mesoporous silica nanoparticles
orthogonal synthesis
nanoparticles
cancer
click chemistry
Ciències naturals, químiques, físiques i matemàtiques
54
547
57
577
615
Descripción
Sumario:La combinació de fàrmacs quimioterapèutics i ARN petit interferent (siRNA) representa una estratègia emergent per suprimir la resistència múltiple a fàrmacs (MDR) en el desenvolupament de tumors. En aquest estudi, s'han dissenyat i avaluat dos sistemes de coalliberament contra cèl·lules canceroses basats en poli(β-amino èster)s (pBAEs). Per construir aquests sistemes nanoparticulats, s’ha desenvolupat la síntesi d'un pBAE ortogonalment bifuncionalitzable que pot ésser modificat amb una àmplia gamma d’agents actius. Amb aquesta finalitat, s’ha construït un pBAE que conté grups azida en els extrems juntament amb cadenes laterals de piridil disulfur (PD) (pBAE-N3-PD). A més a més, s’han desenvolupat dos nous connectors heterobifuncionals per reaccionar amb les azides terminals del polímer mitjançant la cicloaddició d'azida-alquí promoguda per tensió anul·lar (SPAAC). Aquesta estructura ortogonal s'ha utilitzat per a la preparació de sistemes d'alliberament de fàrmacs mitjançant l'ús de dues reaccions clic sense coure. En primer lloc, s’ha sintetitzat una nova estructura de pBAE-oligopèptid que conté doxorubicina (DOX) conjugada a través d'un enllaç sensible a dos estímuls (pH i glutatió). Aquest polímer funcionalitzat s'ha emprat per formar nanocomplexes estables amb siBCL-2 (pBAE-CR3-D/siBCL-2). Els assaigs in vitro d'alliberació de DOX han demostrat propietats significatives de resposta al pH i a l'ambient reductor, evitant la fuga dels fàrmacs durant la circulació i proporcionant una alliberació sostinguda en tumors. En les cèl·lules de càncer de pulmó resistents (GLC-4/ADR), les nanopartícules de pBAE-CR3-D/siBCL-2 disminueixen efectivament l'antiapoptosi, tant en els nivells d'expressió d'ARNm com de proteïnes BCL-2, sensibilitzant les cèl·lules canceroses a la DOX i millorant l'efecte terapèutic. En conseqüència, aquest treball proporciona una excel·lent plataforma per al coalliberament de fàrmacs i siRNA amb gran potencial per millorar el tractament del càncer amb MDR. El pBAE ortogonal desenvolupat s'ha utilitzat també per construir un nanotransportador híbrid, basat en nanopartícules de sílice mesoporoses (MSN), per a l'administració combinada de siRNA i el fàrmac quimioterapèutic camptotecina (CPT). En aquest cas, el polímer pBAE-N3-PD s'ha conjugat a la MSN mitjançant un enllaç disulfur, i el lligant àcid fòlic (FA) s'ha conjugat als extrems terminals del polímer. Les nanopartícules també s'han carregat amb el profàrmac CPT unit covalentment a la superfície de la MSN mitjançant un enllaç disulfur (MSN-CPT-pBAE-FA). En condicions fisiològiques, les nanopartícules mostren una alliberació mínima de CPT, assegurant la protecció del fàrmac durant la circulació sanguínia. Per contra, en presència d'altes concentracions de glutatió, l’alliberació s’accelera significativament a causa de l'escissió de l'enllaç disulfur. Els resultats en cèl·lules tumorals pancreàtiques PANC-1 i MIA PaCa-2 mostren un comportament citotòxic superior i una internalització cel·lular facilitada amb l’ús de nanopartícules que contenen el lligant FA. En canvi, les cèl·lules HDF, deficients en receptors folats, mostren una internalització i toxicitat negligible enfront les nanopartícules amb FA. A més, la internalització és inhibida competitivament per la presència d'àcid fòlic lliure, el que suggereix que l’alliberació específica es produeix a través de l'endocitosi mediada pel receptor de folat. En conjunt, aquests resultats demostren que el sistema MSN-CPT-pBAE-FA constitueix un vector prometedor per al coalliberament de siRNA i fàrmacs.

Similares en LA Referencia