Building Trust in Variant Interpretation: A Framework for Transparency and Reproducibility

[ES] La práctica de la medicina ha experimentado un cambio de paradigma hacia un enfoque de precisión, donde los tratamientos se adaptan no a la población promedio, sino a cada paciente basándose en su combinación única de ADN, estilo de vida y entorno. Un aspecto fundamental de este enfoque es la i...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Costa-Sánchez, Mireia|||0000-0002-8614-0914
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2025
País:España
Institución:Universitat Politècnica de València (UPV)
Repositorio:RiuNet. Repositorio Institucional de la Universitat Politécnica de Valéncia
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:riunet.upv.es:10251/230994
Acceso en línea:https://riunet.upv.es/handle/10251/230994
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Variant interpretation
Precision Medicine
Transparency
Reproducibility
Conceptual Modeling
03.- Garantizar una vida saludable y promover el bienestar para todos y todas en todas las edades
09.- Desarrollar infraestructuras resilientes, promover la industrialización inclusiva y sostenible, y fomentar la innovación
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Pastor López, Oscar
Departamento de Sistemas Informáticos y Computación
Escuela Técnica Superior de Ingeniería Informática
Instituto Universitario Valenciano de Investigación en Inteligencia Artificial
Generalitat Valenciana
Repositorio Institucional de la Universitat Politècnica de València Riunet
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03.- Garantizar una vida saludable y promover el bienestar para todos y todas en todas las edades
09.- Desarrollar infraestructuras resilientes, promover la industrialización inclusiva y sostenible, y fomentar la innovación
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03.- Garantizar una vida saludable y promover el bienestar para todos y todas en todas las edades
09.- Desarrollar infraestructuras resilientes, promover la industrialización inclusiva y sostenible, y fomentar la innovación
description [ES] La práctica de la medicina ha experimentado un cambio de paradigma hacia un enfoque de precisión, donde los tratamientos se adaptan no a la población promedio, sino a cada paciente basándose en su combinación única de ADN, estilo de vida y entorno. Un aspecto fundamental de este enfoque es la interpretación de variantes, que consiste en determinar el efecto de una variante del ADN en la salud humana y, en última instancia, cuantificar su impacto en el desarrollo de enfermedades. Sin embargo, la implementación rutinaria de la interpretación de variantes se ve obstaculizada por las persistentes discrepancias entre los expertos. Estos conflictos surgen del desafío inherente de aplicar guías de interpretación ambiguas a conocimiento vasto, heterogéneo y en rápida evolución. En consecuencia, la información precisa, los criterios y el contexto temporal de la interpretación suelen permanecer opacos. Dicha falta de transparencia compromete la reproducibilidad y, en última instancia, socava la confianza en los resultados de la interpretación. Esta tesis aborda la problemática falta de transparencia y reproducibilidad a través de un novedoso marco estructurado en dos partes clave. En primer lugar, desglosa la interpretación mediante la definición y formalización precisa de sus constructos centrales -que abarcan tanto la evidencia utilizada como los criterios aplicados- para sentar las bases de la transparencia. En segundo lugar, sistematiza la interpretación utilizando dichos constructos como base de un método con herramientas automatizadas para garantizar la reproducibilidad. El éxito en el desglose y la sistematización de la interpretación de variantes no sólo mejorará su fiabilidad general, sino que también allanará el camino hacia diagnósticos más precisos, tratamientos personalizados y un progreso acelerado en la medicina.
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Sin embargo, la implementación rutinaria de la interpretación de variantes se ve obstaculizada por las persistentes discrepancias entre los expertos. Estos conflictos surgen del desafío inherente de aplicar guías de interpretación ambiguas a conocimiento vasto, heterogéneo y en rápida evolución. En consecuencia, la información precisa, los criterios y el contexto temporal de la interpretación suelen permanecer opacos. Dicha falta de transparencia compromete la reproducibilidad y, en última instancia, socava la confianza en los resultados de la interpretación. Esta tesis aborda la problemática falta de transparencia y reproducibilidad a través de un novedoso marco estructurado en dos partes clave. En primer lugar, desglosa la interpretación mediante la definición y formalización precisa de sus constructos centrales -que abarcan tanto la evidencia utilizada como los criterios aplicados- para sentar las bases de la transparencia. En segundo lugar, sistematiza la interpretación utilizando dichos constructos como base de un método con herramientas automatizadas para garantizar la reproducibilidad. El éxito en el desglose y la sistematización de la interpretación de variantes no sólo mejorará su fiabilidad general, sino que también allanará el camino hacia diagnósticos más precisos, tratamientos personalizados y un progreso acelerado en la medicina.[CA] La pràctica de la medicina ha experimentat un canvi de paradigma cap a un enfocament de precisió, on els tractaments s'adapten no a la població general, sinó a cada pacient basant-se en la seua combinació única d'ADN, estil de vida i entorn. Un aspecte fonamental d'este enfocament és la interpretació de variants, que consistix a determinar l'efecte d'una variant de l'ADN en la salut humana i, en última instància, quantificar el seu impacte en el desenvolupament de malalties. No obstant això, la implementació rutinària de la interpretació de variants es veu obstaculitzada per les persistents discrepàncies entre els experts. Estos conflictes sorgixen del desafiament inherent d'aplicar guies d'interpretació ambigües a coneixement vast, heterogeni i en ràpida evolució. En conseqüència, la informació precisa, els criteris i el context temporal de la interpretació solen romandre opacs. Esta falta de transparència compromet la reproducibilitat i, en última instància, soscava la confiança en els resultats de la interpretació. Esta tesi aborda la problemàtica falta de transparència i reproducibilitat a través d'un nou marc estructurat en dos parts clau. En primer lloc, desglossa la interpretació mitjançant la definició i formalització precisa dels seus constructes centrals -que abasten tant l'evidència utilitzada com els criteris aplicats- per a establir les bases de la transparència. En segon lloc, sistematitza la interpretació utilitzant estos constructes com a base d'un mètode amb ferramentes automatitzades per a garantir la reproducibilitat. L'èxit en el desglossament i la sistematització de la interpretació de variants no sols millorarà la seua fiabilitat general, sinó que també aplanarà el camí cap a diagnòstics més precisos, tractaments personalitzats i un progrés accelerat en la medicina.[EN] The practice of medicine has undergone a paradigm shift to one of precision, where treatments are tailored not to the average population, but to the individual patient based on their unique combination of DNA, lifestyle, and environment. Fundamental to this approach is variant interpretation, which is the process of determining a DNA variant's effect on human health, ultimately quantifying its impact on disease development. However, the routine implementation of variant interpretation is being hindered by persistent expert discrepancies. These conflicts arise from the inherent challenge of applying ambiguous interpretation guidelines to a vast, heterogeneous and rapidly-evolving knowledge. Consequently, the precise information, criteria, and temporal context of the interpretation often remain opaque. Such a lack of transparency compromises reproducibility and undermines trust in the interpretation results. This thesis addresses the problematic lack of transparency and reproducibility through a novel framework structured in two key parts. First, it unpacks the interpretation by precisely defining and formalizing its core constructs -encompassing both the evidence used and criteria applied- to lay the foundation for transparency. Second, it systematizes the interpretation by using these constructs as the basis of a step-by-step method with automated tools to ensure reproducibility. The successful unpacking and systematization of variant interpretation will not only enhance its overall reliability but also pave the way for more precise diagnoses and personalized treatments.This dissertation was submitted to the Universitat Politècncia de València in conformity with the requirements for the degree of Doctor of Technologies for Health and Well-Being, and supported by the Generalitat Valenciana under the grant ACIF/2021/117Universitat Politècnica de ValènciaLeón Palacio, AnaPastor López, OscarDepartamento de Sistemas Informáticos y ComputaciónEscuela Técnica Superior de Ingeniería InformáticaInstituto Universitario Valenciano de Investigación en Inteligencia ArtificialGeneralitat ValencianaRepositorio Institucional de la Universitat Politècnica de València Riunet20252025-12-1420252025-11-12doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06AMhttp://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aainfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfhttps://riunet.upv.es/handle/10251/230994reponame:RiuNet. Repositorio Institucional de la Universitat Politécnica de Valénciainstname:Universitat Politècnica de València (UPV)InglésengGeneralitat Valenciana https://doi.org/10.13039/501100003359 ACIF%2F2021%2F117open accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Reserva de todos los derechoshttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:riunet.upv.es:10251/2309942026-06-13T07:49:27Z
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