Targeting SMAD proteins for drug discovery: applications in cancer and rare diseases treatments

Les proteïnes SMAD són els factors de transcripció involucrats en la transmissió de la informació de la cascada de senyalització cel·lular ‘Transforming Growth Factor Beta’ (TGF-β), que és essencial per la vida dels metazous. La unitat transcripcionalment activa d’aquesta via és un trímer format per...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Condeminas i Rodríguez, Míriam
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2025
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/696034
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/696034
Access Level:acceso embargado
Palabra clave:SMAD
Nanobody
TGF-beta
577
id ES_d0fd0f89dffdeca3a2dd85408e943ab0
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/696034
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
spelling Targeting SMAD proteins for drug discovery: applications in cancer and rare diseases treatmentsCondeminas i Rodríguez, MíriamSMADSMADSMADNanobodyNanobodyNanobodyTGF-betaTGF-betaTGF-beta577Les proteïnes SMAD són els factors de transcripció involucrats en la transmissió de la informació de la cascada de senyalització cel·lular ‘Transforming Growth Factor Beta’ (TGF-β), que és essencial per la vida dels metazous. La unitat transcripcionalment activa d’aquesta via és un trímer format per una cadena de SMAD4 i dues R-SMADs com SMAD3, que interaccionen les unes a les altres mitjançant els seus dominis C-terminals coneguts com MH2. Aquest treball presenta dos Nanobodies, el NbA1 i el NbA7, que reconeixen superfícies diferents però amb una regió en comú del MH2 de SMAD4. Utilitzant el NbA7, hem determinat estructures de complexos SMAD3/SMAD4 on SMAD4 contenia variants associades a malalties, amb mutacions localitzades en una de les interfícies entre MH2s. Les substitucions estudiades són R496H, que s’ha seqüenciat en alguns tumors i està relacionada amb casos de Síndrome de poliposi juvenil, i les variants R496C i I500V, que causen el Síndrome de Myhre.Las proteínas SMAD son los factores de transcripción involucrados en la transmisión de la información de la cascada de señalización celular 'Transforming Growth Factor Beta' (TGF-β), que es esencial para la vida de los metazoos. La unidad transcripcionalmente activa de esta vía es un trímero formado por una cadena de SMAD4 y dos R-SMADs como SMAD3, que interaccionan unas con otras mediante sus dominios C-terminales conocidos como MH2. Este trabajo presenta dos Nanobodies, el NbA1 y el NbA7, que reconocen superficies distintas pero con una región común en el MH2 de SMAD4. Usando el NbA7, hemos determinado estructuras de complejos SMAD3/SMAD4 en los que SMAD4 contenía variantes asociadas a enfermedades, con mutaciones localizadas en una de las interfaces entre MH2s. Las sustituciones estudiadas son R496H, que se ha secuenciado en algunos tumores y está relacionado con casos de Síndrome de poliposis juvenil, y las variantes R496C e I500V, que causan el Síndrome de Myhre.SMAD proteins are the transcription factors involved in the transmission of Transforming Growth Factor Beta (TGF-β) signaling, a pathway essential for metazoan life. The transcriptionally active unit of this network is a trimer that comprises one SMAD4 and two R-SMAD chains (e.g. SMAD3), which bind to one another via their C-terminal MH2 domains. This work presents two Nanobodies, NbA1 and NbA7, that recognize different but partially overlapping surfaces of the MH2 domain of SMAD4. Using NbA7, we have determined structures of SMAD3/SMAD4 MH2 complexes in which SMAD4 contained disease-associated variants with the mutated residues located in one of the MH2/MH2 interfaces. The substitutions studied include R496H, sequenced in some tumors and in cases of Juvenile polyposis syndrome, and the Myhre syndrome causing variants R496C and I500V.Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en BiomedicinaUniversitat Pompeu FabraMacías Hernández, María J.Gallego, Oriol2025202520252027info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion157 p.application/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/696034TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAInglésL'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessoai:www.tdx.cat:10803/6960342026-06-14T12:46:07Z
dc.title.none.fl_str_mv Targeting SMAD proteins for drug discovery: applications in cancer and rare diseases treatments
title Targeting SMAD proteins for drug discovery: applications in cancer and rare diseases treatments
spellingShingle Targeting SMAD proteins for drug discovery: applications in cancer and rare diseases treatments
Condeminas i Rodríguez, Míriam
SMAD
SMAD
SMAD
Nanobody
Nanobody
Nanobody
TGF-beta
TGF-beta
TGF-beta
577
title_short Targeting SMAD proteins for drug discovery: applications in cancer and rare diseases treatments
title_full Targeting SMAD proteins for drug discovery: applications in cancer and rare diseases treatments
title_fullStr Targeting SMAD proteins for drug discovery: applications in cancer and rare diseases treatments
title_full_unstemmed Targeting SMAD proteins for drug discovery: applications in cancer and rare diseases treatments
title_sort Targeting SMAD proteins for drug discovery: applications in cancer and rare diseases treatments
dc.creator.none.fl_str_mv Condeminas i Rodríguez, Míriam
author Condeminas i Rodríguez, Míriam
author_facet Condeminas i Rodríguez, Míriam
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Macías Hernández, María J.
Gallego, Oriol
dc.subject.none.fl_str_mv SMAD
SMAD
SMAD
Nanobody
Nanobody
Nanobody
TGF-beta
TGF-beta
TGF-beta
577
topic SMAD
SMAD
SMAD
Nanobody
Nanobody
Nanobody
TGF-beta
TGF-beta
TGF-beta
577
description Les proteïnes SMAD són els factors de transcripció involucrats en la transmissió de la informació de la cascada de senyalització cel·lular ‘Transforming Growth Factor Beta’ (TGF-β), que és essencial per la vida dels metazous. La unitat transcripcionalment activa d’aquesta via és un trímer format per una cadena de SMAD4 i dues R-SMADs com SMAD3, que interaccionen les unes a les altres mitjançant els seus dominis C-terminals coneguts com MH2. Aquest treball presenta dos Nanobodies, el NbA1 i el NbA7, que reconeixen superfícies diferents però amb una regió en comú del MH2 de SMAD4. Utilitzant el NbA7, hem determinat estructures de complexos SMAD3/SMAD4 on SMAD4 contenia variants associades a malalties, amb mutacions localitzades en una de les interfícies entre MH2s. Les substitucions estudiades són R496H, que s’ha seqüenciat en alguns tumors i està relacionada amb casos de Síndrome de poliposi juvenil, i les variants R496C i I500V, que causen el Síndrome de Myhre.
publishDate 2025
dc.date.none.fl_str_mv 2025
2025
2025
2027
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/696034
url http://hdl.handle.net/10803/696034
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
language_invalid_str_mv Inglés
dc.rights.none.fl_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
eu_rights_str_mv embargoedAccess
dc.format.none.fl_str_mv 157 p.
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat Pompeu Fabra
publisher.none.fl_str_mv Universitat Pompeu Fabra
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869420223066537984
score 15,81155

Similares en LA Referencia