A multidisciplinary insight into the determinants of protein aggregation
Els trastorns neurodegeneratius crònics, condicions mèdiques que afecten a la població principalment a la seva darrera etapa de vida, representen un problema molt important a la societat moderna. Per això, trobar nous mètodes de diagnòstic i teràpies per tractar aquestes patologies representa un obj...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2017 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/459119 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/459119 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Agregació de proteïnes Agregación de proteinas Protein aggregation Plegament de proteïnes Plegamiento de proteinas Protein folding Alfa-sinucleina Alpha-synuclein Ciències Experimentals 577 |
| Sumario: | Els trastorns neurodegeneratius crònics, condicions mèdiques que afecten a la població principalment a la seva darrera etapa de vida, representen un problema molt important a la societat moderna. Per això, trobar nous mètodes de diagnòstic i teràpies per tractar aquestes patologies representa un objectiu que cada vegada es presenta com més urgent. Les malalties neurodegeneratives estan caracteritzats pel malplegament proteic intra i extracel•lular, que deriva en la formació d’agregats ordenats responsables de l’inici d’aquestes patologies. Per altra banda, l’agregació representa la major limitació en la producció d’agents terapèutics de caràcter proteic. Per desvetllar les causes que es troben darrera de la formació d’aquests dipòsits insolubles, els mecanismes pels quals provoquen toxicitat cel•lular i com l’evolució enfronta aquest risc, hem utilitzat un enfoc multidisciplinar per tal d’estudiar els determinants de les reaccions d’agregació, utilitzant diferents models proteics com el pèptid β-amiloide i l’α-sinucleïna. La recerca que es presenta en aquesta tesi persegueix entendre els determinants de l’agregació proteica i la toxicitat que s’hi associa, tant en l’entorn cel•lular com en condicions in vitro, així com investigar com la pressió selectiva ha modelat els proteomes al llarg de l’evolució per tal d’evitar l’agregació. Implementant una nova eina bioinformàtica basada en l’estructura tridimensional de les proteïnes, hem identificat els principals determinants estructurals de l’agregació proteica utilitzant bacteris com a organisme model. Es coneix molt poc sobre els determinants estructurals que condueixen l’agregació d’una proteïna cap a una via determinada i com aquests resulten en diverses estructures macromoleculars agregades que exhibeixen diferent toxicitat. En aquest treball, abordem aquest problema usant l’α-sinucleïna, proteïna intrínsecament desordenada associada a la malaltia de Parkinson. Finalment, utilitzant una altra proteïna intrínsecament desordenada, el pèptid β-amiloide i mutants d’aquest, hem identificat les espècies conformacionals responsables del dany oxidatiu cel•lular causat per l’agregació d’aquest pèptid relacionat amb l’Alzheimer, utilitzant llevat com a sistema model. De manera global, el treball d’aquesta tesi pretén entendre aspectes fonamentals del procés d’agregació proteic, tant en organismes procariòtics com en eucariòtics, il•lustrant cóm la la integració de diferent disciplines pot millorar el nostre coneixement sobre l’impacte de l’agregació de proteïnes en la salut i la malaltia. |
|---|