Tracing fragments of the mind
Les variants del nombre de còpies (CNVs, de l'anglès Copy-Number Variants) són grans variacions estructurals en el genoma humà que poden implicar delecions o duplicacions de seqüències nucleotídiques extenses. Tot i que són freqüents en la població general, els CNVs grans i poc comuns són contr...
| Author: | |
|---|---|
| Format: | doctoral thesis |
| Publication Date: | 2025 |
| Country: | España |
| Institution: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repository: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Language: | English |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:322181 |
| Online Access: | https://ddd.uab.cat/record/322181 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | Variants en nombre de còpies Copy number variants Variantes en número de copias MRI Neurodevelopmental disorders Ciències de la Salut |
| Summary: | Les variants del nombre de còpies (CNVs, de l'anglès Copy-Number Variants) són grans variacions estructurals en el genoma humà que poden implicar delecions o duplicacions de seqüències nucleotídiques extenses. Tot i que són freqüents en la població general, els CNVs grans i poc comuns són contribuents ben establerts a diversos trastorns del neurodesenvolupament (NDDs), com ara el trastorn de l'espectre autista (TEA). Tanmateix, a causa de la seva gran extensió genòmica, identificar el/s gen/s crític/s responsable/s dels efectes fenotípics continua sent un gran repte. Per abordar aquesta qüestió, vam dur a terme una meta-anàlisi de dades de CNVs de més d'11.000 individus amb NDDs i més de 4.000 controls, amb la qual vam identificar 41 loci de risc de CNV associats a NDDs, incloent-hi 24 regions noves. A més, el nostre estudi va posar de manifest la sensibilitat a la dosi com el principal mecanisme de patogenicitat associat als NDDs. A més, els gens dins d'aquests loci convergien en xarxes d'interacció proteïna-proteïna, mostraven una alta expressió al cervell al llarg de les etapes del desenvolupament i presentaven una sobretransmissió significativa en famílies amb TEA. Anàlisis complementàries de càrrega van confirmar 162 gens sensibles a la dosi que impulsen el risc de NDDs, inclosos 22 gens nous, donant suport a un model poligènic subjacent a molts NDDs. L'anàlisi paral·lela de dades de ressonància magnètica (IRM) i genètiques de més de 30.000 individus del UK Biobank va demostrar, a més, que els CNVs de risc per a NDDs s'associen a canvis neuroanatòmics -com ara alteracions en la mida del cos callós i el cerebel- tant en individus afectats com en portadors neurotípics. Els gens dins d'aquestes regions de CNVs estaven enriquits en vies clau pel desenvolupament cerebral i en trets habituals dels NDDs, aportant informació rellevant sobre la fisiopatologia compartida entre els NDDs i altres trastorns neuropsiquiàtrics. En conjunt, aquests resultats ressalten l'arquitectura genètica complexa que vincula els CNVs, les anormalitats morfològiques cerebrals i el risc neurodesenvolupatiu i neuropsiquiàtric, i destaquen biomarcadors potencials per millorar el diagnòstic i la comprensió d'aquestes condicions. |
|---|