Estudio de splicing alternativo y variantes sin clasificar en genes de susceptibilidad al cáncer de mama y ovario: implicaciones clínicas
Durante casi 20 años, BRCA1 y BRCA2 han sido los únicos genes que han proporcionado información útil para el asesoramiento de las familias con sospecha de padecer un síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario (HBOC), a pesar de que los defectos germinales en estos genes no explican más de un 40...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2018 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad Complutense de Madrid (UCM) |
| Repositorio: | Docta Complutense |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:docta.ucm.es:20.500.14352/16560 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.14352/16560 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | 575.113(043.2) 577.1(043.2) Genes Bioquímica Cáncer Biochemistry Cancer Bioquímica (Química) |
| Sumario: | Durante casi 20 años, BRCA1 y BRCA2 han sido los únicos genes que han proporcionado información útil para el asesoramiento de las familias con sospecha de padecer un síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario (HBOC), a pesar de que los defectos germinales en estos genes no explican más de un 40% de estos síndromes. La detección de una mutación patogénica en estos dos genes ha permitido individualizar el asesoramiento genético y proponer estrategias reductoras de riesgo más agresivas, como las cirugías profilácticas. Sin embargo, no siempre el resultado de los test genéticos es de carácter informativo, sino que en muchas ocasiones nos encontramos con mutaciones de significado clínico desconocido. Estas variantes son un problema importante, ya que no se puede concluir la relevancia clínica de la variante, y por tanto resulta complicada su clasificación clínica. Hoy en día está bien establecido que los defectos genéticos en PALB2 (cáncer de mama), y RAD51C o RAD51D (cáncer de ovario), tienen una contribución significativa al exceso de riesgo familiar (aunque las estimaciones de riesgo asociadas a cada uno de estos genes son imprecisas), lo que justifica su inclusión junto a BRCA1 y BRCA2 en paneles multigénicos con finalidad diagnóstica. Por ello, esperamos que el número de variantes genéticas de significado clínicamente desconocido en estos genes aumente de forma drástica en un futuro próximo, causando un serio problema en el asesoramiento genético. En la presente tesis doctoral defendemos que la incorporación de los estudios in vitro de splicing a la rutina diagnóstica pueden aportar información importante para la clasificación clínica de variantes genéticas no sólo demostrando que ciertas variantes son patogénicas al alterar el splicing, sino también identificando variantes (en particular variantes sinónimas e intrónicas) que muy probablemente no lo sean al demostrarse que no afectan al splicing. Además, en esta tesis doctoral defendemos la relevancia clínica de estudiar potenciales alteraciones de splicing asociadas a variantes genéticas inequívocamente no patogénicas (clasificación multifactorial), como es el caso de BRCA1 c.594-2A>C (IVS9-2A>C) y BRCA2 c.687T>A (IVS2-7T>A)... |
|---|