Aproximacions als alcaloides de securinega
Els alcaloides de Securinega són un grup de compostos policíclics de plantes de la família Euphorbiaceae. La majoria presenten una estructura tetracíclica amb un anell de -lactona ,-insaturada (anell D) i un sistema heterocíclic de 6-azabiciclo[3.2.1]octà (anells B i C). Es poden classificar en d...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2005 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | catalán |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:38452 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/38452 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Formació d'anells (Química) Securinina |
| Sumario: | Els alcaloides de Securinega són un grup de compostos policíclics de plantes de la família Euphorbiaceae. La majoria presenten una estructura tetracíclica amb un anell de -lactona ,-insaturada (anell D) i un sistema heterocíclic de 6-azabiciclo[3.2.1]octà (anells B i C). Es poden classificar en dos grups en funció de la grandària de l'anell A: els alcaloides tipus securinina, si l'anell A és una piperidina, i els alcaloides tipus norsecurinina, si l'anell A és una pirrolidina. Aquests alcaloides tenen una gran activitat biològica. Aquesta Tesi Doctoral centra el seu estudi en els alcaloides del tipus securinina. El primer objectiu d'aquesta Tesi fou continuar amb la síntesi cap als alcaloides tipus securinina emprant una cicloaddició 1,3-dipolar com a pas clau. Aquesta aproximació s'anomena Ruta A. La cicloaddició 1,3-dipolar de la nitrona cíclica 5 al compost carbonílic 7 donà 3 cicloadductes, essent 12 el majoritari amb un 70% de rendiment. De la reducció de 12 amb L-Selectride® s'aïllaren dos alcohols, 15, com a producte majoritari (74% de rendiment), i 16. La mesilació de 15 donà la isoxazolidina 17 amb un 89% de rendiment. De la reducció de l'enllaç N-O de 17, seguida de ciclació pemeté aïllar la indolizidina 18, on ja estan presents els anells A i B dels alcaloides. La desoxigenació de la posició 2 de 18 amb una reducció de Barton-McCombie donà 19 amb un 41% de rendiment, que es reduí amb LiAlH4 per obtenir 20 amb un 94% de rendiment. 20 es tractà amb o-NO2C6H4SeCN per donar 26 amb un 75% de rendiment. De la reacció de 26 amb H2O2 en presència de TFA s'aïllà 21 amb 71% de rendiment. Tots els intents d'oxidació de l'olefina 21 foren negatius. La formació de l'anell de butenolida fou impossible, donada la presència de l'amina terciària a l'estructura de la indolizidina. Decidírem canviar l'estratègia, utilitzant un substrat en què l'àtom de nitrogen estigués protegit com a carbamat. Aquesta segona ruta (Ruta B) tenia com a substrat de partida l'àcid 47. La reducció de 47 amb BH3•THF, seguida d'oxidació de Swern donà l'aldehid 49 amb un 77% de rendiment. De la reacció de 49 amb el reactiu de Grignard 51 s'aïllaren els alcohols 52, que es tractaren en condicions d'oxidació de Swern per donar la cetona 53, amb un 66% rendiment. Els grups funcionals necessaris per la RCM s'incorporaren per tractament de 53 amb bromur de vinilmagnesi i clorur d'acriloïl. Aquesta reacció donà els acrilats 56/57 amb una relació 6/1 i 57% de rendiment. La RCM de 56/57 s'efectuà utilitzant un 10% molar del catalitzador de Grubbs de segona generació 59, obtenint així les butenolides 60/61 amb un 78% yield i una relació diastereomèrica de 6/1. El sistema dioxolànic de 60/61 s'hidrolitzà amb DDQ i els aldehids resultants 62/63 es tractaren amb iodur de iodometilentrifenilfosfoni per obtenir les (Z)-iodoolefines 66 i 67 amb un 28% i 7% de rendiment, respectivament. La configuració absoluta de 66 s'assignà com a (2S,2'R) d'acord amb el producte final sintetitzat (vide infra). El tancament de l'anell C es realitzà en condicions de reacció de Heck, utilitzant [PdCl2(PPh3)2]. Així, la iodoolefina 66 donà el compost tricíclic 68 amb 78% de rendiment i la iodoolefina 66 donà el compost tricíclic 69, amb el mateix rendirment. La formació de l'últim anell s'efectuà mitjançant bromació al·lílica amb NBS i peròxid de benzoïl, desprotecció del carbamat amb TFA i tractament del cru resultant amb K2CO3. Quan 68 es tractà en aquestes condicions, s'obtingué la virosecurinina, (+)-1, però només amb un 20% d'excés enantiomèric. |
|---|