Nous antagonistes del receptor NMDA pel tractament de la malaltia d’Alzheimer. Caracterització farmacològica in vivo

Programa de Doctorat en Biotecnologia

Detalhes bibliográficos
Autor: Companys Alemany, Júlia
Formato: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2022
País:España
Recursos:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/675995
Acesso em linha:http://hdl.handle.net/10803/675995
Access Level:acceso abierto
Palavra-chave:Malalties neurodegeneratives
Enfermedades neurodegenerativas
Neurodegenerative Diseases
Malaltia d'Alzheimer
Enfermedad de Alzheimer
Alzheimer's disease
Inflamació
Inflamación
Inflammation
Receptors cel·lulars
Receptores celulares
Cell receptors
Autofàgia
Autofagia
Autophagy
Ciències de la Salut
616.8
id ES_b952ffefc8b783f3d824f55a9256d30a
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/675995
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Nous antagonistes del receptor NMDA pel tractament de la malaltia d’Alzheimer. Caracterització farmacològica in vivo
title Nous antagonistes del receptor NMDA pel tractament de la malaltia d’Alzheimer. Caracterització farmacològica in vivo
spellingShingle Nous antagonistes del receptor NMDA pel tractament de la malaltia d’Alzheimer. Caracterització farmacològica in vivo
Companys Alemany, Júlia
Malalties neurodegeneratives
Enfermedades neurodegenerativas
Neurodegenerative Diseases
Malaltia d'Alzheimer
Enfermedad de Alzheimer
Alzheimer's disease
Inflamació
Inflamación
Inflammation
Receptors cel·lulars
Receptores celulares
Cell receptors
Autofàgia
Autofagia
Autophagy
Ciències de la Salut
616.8
title_short Nous antagonistes del receptor NMDA pel tractament de la malaltia d’Alzheimer. Caracterització farmacològica in vivo
title_full Nous antagonistes del receptor NMDA pel tractament de la malaltia d’Alzheimer. Caracterització farmacològica in vivo
title_fullStr Nous antagonistes del receptor NMDA pel tractament de la malaltia d’Alzheimer. Caracterització farmacològica in vivo
title_full_unstemmed Nous antagonistes del receptor NMDA pel tractament de la malaltia d’Alzheimer. Caracterització farmacològica in vivo
title_sort Nous antagonistes del receptor NMDA pel tractament de la malaltia d’Alzheimer. Caracterització farmacològica in vivo
dc.creator.none.fl_str_mv Companys Alemany, Júlia
author Companys Alemany, Júlia
author_facet Companys Alemany, Júlia
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Pallàs i Llibería, Mercè, 1964-
Griñán Ferré, Christian
Pallàs i Llibería, Mercè, 1964-
Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica
dc.subject.none.fl_str_mv Malalties neurodegeneratives
Enfermedades neurodegenerativas
Neurodegenerative Diseases
Malaltia d'Alzheimer
Enfermedad de Alzheimer
Alzheimer's disease
Inflamació
Inflamación
Inflammation
Receptors cel·lulars
Receptores celulares
Cell receptors
Autofàgia
Autofagia
Autophagy
Ciències de la Salut
616.8
topic Malalties neurodegeneratives
Enfermedades neurodegenerativas
Neurodegenerative Diseases
Malaltia d'Alzheimer
Enfermedad de Alzheimer
Alzheimer's disease
Inflamació
Inflamación
Inflammation
Receptors cel·lulars
Receptores celulares
Cell receptors
Autofàgia
Autofagia
Autophagy
Ciències de la Salut
616.8
description Programa de Doctorat en Biotecnologia
publishDate 2022
dc.date.none.fl_str_mv 2022
2022
2022
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/675995
url http://hdl.handle.net/10803/675995
dc.language.none.fl_str_mv Catalán
language_invalid_str_mv Catalán
dc.rights.none.fl_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 293 p.
application/pdf
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869417763163865088
spelling Nous antagonistes del receptor NMDA pel tractament de la malaltia d’Alzheimer. Caracterització farmacològica in vivoCompanys Alemany, JúliaMalalties neurodegenerativesEnfermedades neurodegenerativasNeurodegenerative DiseasesMalaltia d'AlzheimerEnfermedad de AlzheimerAlzheimer's diseaseInflamacióInflamaciónInflammationReceptors cel·lularsReceptores celularesCell receptorsAutofàgiaAutofagiaAutophagyCiències de la Salut616.8Programa de Doctorat en BiotecnologiaActualment, el tractament de la malaltia d’Alzheimer (MA) és una necessitat mèdica no coberta, ja que només existeixen tres grups de fàrmacs aprovats que no són suficientment eficaços pel control de la malaltia. La naturalesa complexa de la fisiopatologia de la MA i la manca de biomarcadors són els principals obstacles per al desenvolupament de nous fàrmacs pel tractament de la MA. Tenint en compte l’alta taxa de fracàs, l’optimització dels fàrmacs ja en el mercat representa una eina interessant ja que es reduirien els costos en comparació amb l’assaig de nous compostos dirigits a noves dianes. La memantina, un antagonista dels receptors N-metil-D-aspartat (NMDA), ha demostrat beneficis clínics en relació tant en aspectes cognitius i no cognitius, com en vies moleculars implicades en el procés neurodegeneratiu. Malgrat tot, la seva efectivitat és limitada. Per aquest motiu, aquesta tesi doctoral s’ha centrat en caracteritzar farmacològicament en models in vivo dos nous compostos anàlegs a la memantina (l’RL-208 i l’UB-ALT-EV) que s’han desenvolupat amb l’objectiu de millorar l’eficàcia terapèutica de la memantina. Durant la tesi doctoral, es van dur a terme estudis cognitius i de comportament en el nematode C.elegans, en un model de ratolí amb senescència accelerada (SAMP8) i en un model de ratolí transgènic de la MA, el 5XFAD, després del tractament amb els nous antagonistes. A més, es va avaluar molecularment vies associades a la MA per poder avaluar l’efecte modulador dels antagonistes dels receptors NMDA sobre elles. Els resultats obtinguts en el models animals de ratolí demostren com el tractament crònic per via oral a una dosi baixa amb els nous compostos és capaç de millorar les alteracions de la memòria, així com regular les alteracions de la conducta social i el comportament de tipus ansiós. Per altra banda, el compost UB-ALT-EV va demostrar efectes positius sobre els dèficits locomotors i del comportament els cucs C.elegans causats per l’acumulació del pèptid β-amiloide. Així mateix, els antagonistes del receptor NMDA avaluats van reduir els marcadors neuropatològics típics de la MA com la formació i l’acumulació del pèptid Aβ i la fosforilació de la proteïna tau. De la mateixa manera es va demostrar l’efectivitat dels nous compostos en la modulació de vies de senyalització molecular implicades en la neurodegeneració, com la desregulació dels nivells de calci intracel·lular, l’estrès oxidatiu, el flux autofàgic i la neuroinflamació. De manera global, els estudis duts a terme en aquesta tesi permeten demostrar l’efecte neuroprotector dels dos antagonistes del receptor NMDA a més de suggerir que l’optimització de fàrmacs aprovats suposa una estratègia de desenvolupament de nous fàrmacs que permetria l’abordatge de la MA de manera més eficaç. Particularment, donada la capacitat dels nous compostos de regular no només aspectes cognitius i no cognitius sinó també vies moleculars implicades en el procés neurodegeneratiu, aquestes noves teràpies podrien acabar sent considerades com teràpies modificadores de la malaltia i no només tractaments simptomatològics.Nowadays, the treatment of Alzheimer’s Disease (AD) is an unmet medical need, as there are only three groups of approved drugs that are not sufficiently effective for the control of the disease. The complex nature of the pathophysiology of AD and the lack of biomarkers constitute major obstacles for the development of new drugs for the treatment of AD. Given the high rate of failures, optimisation of already available drugs represents an interesting tool, as the cost would be reduced in comparison to the testing of new compounds against new targets. Memantine, an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, has shown clinical benefits regarding cognitive and non-cognitive aspects and molecular pathways involved in the neurodegenerative process. However, its efficacy is limited. Therefore, this thesis dissertation has focused on the pharmacological characterization of two new memantine-like compounds (RL-208 and UB-ALT-EV) that have been developed with the aim of improving the therapeutic efficacy of memantine. During the research, cognitive and behavioural studies have been performed in the nematode C.elegans, in a mouse model with accelerated senescence (SAMP8) and in a transgenic mouse model of MA, 5XFAD, after the treatment with the new antagonists. Furthermore, the molecular pathways associated to AD were evaluated to evaluate the modulating effect of NMDA receptor antagonists on these pathways. The results obtained with animal mice models demonstrate that the chronic oral treatment at low doses with the new compounds is able to improve memory impairment, as well as to regulate social and anxiety-like behavioural disturbances. Moreover, the compound UB-ALT-EV showed positive effects on locomotor and behavioural deficits in C.elegans worms caused by accumulation of amyloid-β peptide. Additionally, the NMDA receptor antagonists tested reduced typical neuropathological markers of AD, such as Amyloid-β formation and accumulation and tau protein hyperphosphorylation. The efficacy of the new compounds in modulating molecular signaling pathways involved in neurodegeneration, such as dysregulation of intracellular calcium levels, oxidative stress, autophagic flux and neuroinflammation, was also demonstrated. Overall, the studies conducted in this thesis demonstrate the neuroprotective effect of the two NMDA receptor antagonists and suggest that the optimization of approved drugs is a strategy for the development of new drugs that would address AD more effectively. In particular, given the ability of the new compounds to regulate not only cognitive and non-cognitive aspects, but also the molecular pathways involved in the neurodegenerative process, these new therapies could eventually be considered as disease-modifying therapies and not only as symptomatic treatments.Universitat de BarcelonaPallàs i Llibería, Mercè, 1964-Griñán Ferré, ChristianPallàs i Llibería, Mercè, 1964-Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica202220222022info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion293 p.application/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/675995TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCACatalánL'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/6759952026-06-14T12:46:07Z
score 15,301603

Registos relacionados