Cerebroprotective Effects of the TLR4-Binding DNA Aptamer ApTOLL in a Rat Model of Ischemic Stroke and Thrombectomy Recanalization

Aptamers; Cerebroprotection; Ischemic stroke

Detalles Bibliográficos
Autores: Aliena-Valero, Alicia, Hernández Jiménez, Macarena, López Morales, Mikahela, Tamayo-Torres, Eva, Castelló-Ruiz, Maria, Piñeiro, David, Ribo, Marc
Tipo de recurso: artículo
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2024
País:España
Institución:Varias* (Consorci de Biblioteques Universitáries de Catalunya, Centre de Serveis Científics i Acadèmics de Catalunya)
Repositorio:Recercat. Dipósit de la Recerca de Catalunya
OAI Identifier:oai:recercat.cat:11351/11660
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/11351/11660
http://hdl.handle.net/11351/11660
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Malalties cerebrovasculars - Tractament
Rates (Animals de laboratori)
Avaluació de resultats (Assistència sanitària)
Resposta immunitària - Regulació
Oligonucleòtids
DISEASES::Nervous System Diseases::Central Nervous System Diseases::Brain Diseases::Cerebrovascular Disorders::Stroke
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ANALYTICAL, DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC TECHNIQUES, AND EQUIPMENT::Diagnosis::Prognosis::Treatment Outcome
ANALYTICAL, DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC TECHNIQUES, AND EQUIPMENT::Therapeutics::Biological Therapy::Immunomodulation
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[Aliena-Valero A] Unidad Mixta de Investigación Cerebrovascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia, Spain. [Hernández-Jiménez M] AptaTargets S.L., Madrid, Spain. Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain. [López-Morales MA] Unidad Mixta de Investigación Cerebrovascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia, Spain. Departamento de Fisioterapia, Universidad de Valencia, Valencia, Spain. [Tamayo-Torres E] Departamento de Fisiología, Universidad de Valencia, Valencia, Spain. [Castelló-Ruiz M] Unidad Mixta de Investigación Cerebrovascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia, Spain. Departamento de Biología Celular, Biología Funcional y Antropología Física, Universidad de Valencia, Valencia, Spain. [Piñeiro D] AptaTargets S.L., Madrid, Spain. [Ribó M] AptaTargets S.L., Madrid, Spain. Unitat d’Ictus, Servei de Neurologia, Vall d’Hebron Hospital Universitari, Barcelona, Spain
Vall d'Hebron Barcelona Hospital Campus
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We carried out reverse translation research according to STAIR recommendations to further characterize the effects and mechanisms of ApTOLL after transient ischemic stroke in rats and to better inform the design of pivotal clinical trials. Adult male rats subjected to transient middle cerebral artery occlusion were treated either with ApTOLL or the vehicle intravenously at different doses and time-points. ApTOLL was compared with TAK-242 (a TLR4 inhibitor). Female rats were also studied. After neurofunctional evaluation, brains were removed for infarct/edema volume, hemorrhagic transformation, and histologic determinations. Peripheral leukocyte populations were assessed via flow cytometry. ApTOLL showed U-shaped dose-dependent cerebroprotective effects. The maximum effective dose (0.45 mg/kg) was cerebroprotective when given both before reperfusion and up to 12 h after reperfusion and reduced the hemorrhagic risk. Similar effects occurred in female rats. Both research and clinical ApTOLL batches induced slightly superior cerebroprotection when compared with TAK-242. Finally, ApTOLL modulated circulating leukocyte levels, reached the brain ischemic tissue to bind resident and infiltrated cell types, and reduced the neutrophil density. These results show the cerebroprotective effects of ApTOLL in ischemic stroke by reducing the infarct/edema volume, neurofunctional impairment, and hemorrhagic risk, as well as the peripheral and local immune response. They provide information about ApTOLL dose effects and its therapeutic time window and target population, as well as its mode of action, which should be considered in the design of pivotal clinical trials.This study was sponsored by AptaTargets S.L. (Madrid, Spain) and co-funded by grants from the Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities (RTC-2019-006795-1), Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial (IDI-20210746), and Instituto de Salud Carlos III (co-financed by the European Development Regional Fund “A Way to Achieve Europe”) (RD16/0019/0008 and RD21/0006/0014). The funders were not involved in the study design; collection, analysis, or interpretation of data; the writing of this article; or the decision to submit it for publication.MDPIInstitut Català de la Salut[Aliena-Valero A] Unidad Mixta de Investigación Cerebrovascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia, Spain. [Hernández-Jiménez M] AptaTargets S.L., Madrid, Spain. Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain. [López-Morales MA] Unidad Mixta de Investigación Cerebrovascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia, Spain. Departamento de Fisioterapia, Universidad de Valencia, Valencia, Spain. [Tamayo-Torres E] Departamento de Fisiología, Universidad de Valencia, Valencia, Spain. [Castelló-Ruiz M] Unidad Mixta de Investigación Cerebrovascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia, Spain. Departamento de Biología Celular, Biología Funcional y Antropología Física, Universidad de Valencia, Valencia, Spain. [Piñeiro D] AptaTargets S.L., Madrid, Spain. [Ribó M] AptaTargets S.L., Madrid, Spain. Unitat d’Ictus, Servei de Neurologia, Vall d’Hebron Hospital Universitari, Barcelona, SpainVall d'Hebron Barcelona Hospital Campus202420242024info:eu-repo/semantics/articleinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/11351/11660http://hdl.handle.net/11351/11660Scientiareponame:Recercat. Dipósit de la Recerca de Catalunyainstname:Varias* (Consorci de Biblioteques Universitáries de Catalunya, Centre de Serveis Científics i Acadèmics de Catalunya)InglésPharmaceutics;16(6)https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16060741info:eu-repo/grantAgreement/ES/PE2017-2020/RD16%2F0019%2F0008info:eu-repo/grantAgreement/ES/PE2017-2020/RD21%2F0006%2F0014Attribution 4.0 Internationalhttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:recercat.cat:11351/116602026-05-29T05:05:01Z
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