Development of novel chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapies for lymphoma

Les cèl·lules-T amb receptor d'antigen quimèric (CAR-T) combinen l'especificitat d'un anticòs monoclonal amb la capacitat de transducció de senyals d'una cèl·lula T, el que els permet reconèixer i eliminar les cèl·lules tumorals. Tot i que els CARs dirigits contra l'antigen...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Escudero López, Eva
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2023
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/691228
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/691228
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Receptor de antígeno quimérico
Chimeric antigen receptor
Receptor d'antigen quimèric
Ciències de la Salut
576
577
Descripción
Sumario:Les cèl·lules-T amb receptor d'antigen quimèric (CAR-T) combinen l'especificitat d'un anticòs monoclonal amb la capacitat de transducció de senyals d'una cèl·lula T, el que els permet reconèixer i eliminar les cèl·lules tumorals. Tot i que els CARs dirigits contra l'antigen CD19 (CAR19) han estat els més estudiats fins a la data, s'estan desenvolupant cada vegada més noves teràpies contra altres antígens com CD30 (CAR30). Malgrat l'èxit mostrat en els últims anys, encara hi ha marge de millora en l'eficàcia de les cèl·lules CAR-T, ja que encara hi ha molts pacients que no se'n beneficien d'aquesta teràpia. Contra el limfoma, menys del 50% dels pacients aconsegueixen control a llarg termini de la malaltia. Això pot deure's a diferents factors, incloent la immunosupressió, la resistència intrínseca del tumor o la disfunció i manca de persistència de les cèl·lules CAR-T. Per això, el nostre objectiu és desenvolupar teràpies CAR-T optimitzades per al tractament de pacients amb limfoma de Hodgkin clàssic (cHL) i limfoma no-Hodgkin de cèl·lules-B (B-NHL) refractaris, actualment amb pronòstic desfavorable. En aquest sentit, alguns tipus de CARs de quarta generació tenen el potencial de modificar el microambient tumoral (TME) immunosupressor. La primera part d'aquesta Tesi estudia els efectes d'un CAR30 de quarta generació basat en el nostre CAR30 de segona generació prèviament desenvolupat. XX és un lligand inhibidor expressat per les cèl·lules tumorals de cHL i cèl·lules immunosupressores presents en el TME. Així, el nou CAR30 incorpora l'expressió d'un "switch receptor" que combina el reconeixement del lligand inhibitori XX i l'activitat coestimuladora de CD28 (XXR28), per convertir aquesta senyal inhibitòria en activació de la cèl·lula T i millorar així l'activitat antitumoral de CAR30-T al reduir parcialment la immunosupressió derivada del cHL. En resum, el CAR30 de quarta generació va induir una major secreció de citocines de tipus Th1 i una capacitat citotòxica més prolongada in vitro, en comparació amb els de segona i tercera generació, el qual combina els mateixos dominis coestimuladors (4-1BB i CD28). A més, es va demostrar un major efecte antitumoral del CAR30 de quarta generació en un model xenògraf murí de cHL. Cal destacar que els resultats presentats en aquesta Tesi permetran el desenvolupament d'un assaig clínic amb cèl·lules CAR30BBz-XXR28-T de quarta generació enriquides en memòria per al tractament de cHL refractari, possiblement en un futur proper. La segona part d'aquesta Tesi avalua un CAR19 de quarta generació que indueix la secreció constitutiva de YY. Encara que YY és una citocina immunomoduladora amb múltiples efectes en diferents cèl·lules del TME, ens centrem en aquells observats sobre les cèl·lules CAR19-T. Breument, es va demostrar una major composició de cèl·lules-T de memòria amb el CAR19 de quarta generació en comparació amb el de segona generació prèviament desenvolupat, així com una millor expansió, secreció d'IFN-[Gamma] i capacitat citotòxica de les cèl·lules CAR19-T. En conclusió, els nostres resultats suggereixen que la secreció constitutiva de YY per part de les cèl·lules CAR19-T pot reduir la disfunció d'aquestes cèl·lules i estableixen les bases per a la realització de nous estudis amb aquest constructe.

Similares en LA Referencia