Immunotherapy with memory "stem" Tcells modified with chimeric antigenspecific receptors (CARs) for patients with lymphoid neoplasms
La teràpia cel·lular adoptiva amb cèl·lules T modificades amb un receptor quimèric antigen-específic (CAR) dirigit contra CD19 ha demostrat resultats excel·lents en les neoplàsies de cèl·lules B. No obstant això, la seva aplicació en altres neoplàsies hematològiques malignes que no tenen l'expr...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:291724 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/291724 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Receptor quimèric antigen-especific Receptor quimérico antígeno-específico Chimeric antigen receptor Immunoteràpia Inmunoterapia Immunotherapy Limfoma de hodgkin Hodgkin lymphoma Ciències de la Salut |
| Sumario: | La teràpia cel·lular adoptiva amb cèl·lules T modificades amb un receptor quimèric antigen-específic (CAR) dirigit contra CD19 ha demostrat resultats excel·lents en les neoplàsies de cèl·lules B. No obstant això, la seva aplicació en altres neoplàsies hematològiques malignes que no tenen l'expressió de CD19, com el limfoma de Hodgkin clàssic (LHc), continua sent un desafiament clínic. La proteïna CD30 s'expressa en les cèl·lules de Hodgkin i Reed-Sternberg (HRS) i és absent a la majoria dels teixits sans, per la qual cosa constitueix una diana ideal per a la teràpia cel·lular adoptiva en aquesta malaltia. Tot i això, l'eficàcia de les cèl·lules T dirigides contra CD30 (CART30) per al tractament de l'LHc continua sent modesta, ja que més del 50 % dels pacients no responen. L'eficàcia de la teràpia CART30 es pot veure influenciada per diversos factors relacionats amb el producte infós, el bloqueig del CAR30 per la presència de proteïna CD30 soluble i la baixa persistència de cèl·lules CART30. Hem desenvolupat un nou CAR30 dirigit a un epítop proximal a la membrana, dins de la part no escindible de la proteïna CD30, amb l'objectiu de millorar l'eficàcia antitumoral de la teràpia CART30. A més, hem desenvolupat productes enriquits en cèl·lules T de memòria "stem" (cèl·lules TSCM-LIKE) per prolongar la persistència i augmentar l'activitat antitumoral. Hem generat les cèl·lules CAR30+ TSCM-LIKE, que van ser expandides ex vivo, malgrat l'expressió de CD30 a les cèl·lules T activades i la mort fratricida d'algunes aquestes cèl·lules T CD30+CAR30+. Les nostres cèl·lules CAR30+ TSCM-LIKE no es van veure afectades per la proteïna CD30 soluble i, més encara, van erradicar completament l'HL in vivo, i van evidenciar la seva gran persistència i la seva prolongada eficàcia antitumoral. A més, els productes CART30 altament enriquits en cèl·lules TSCM-LIKE han aconseguit un avantatge de supervivència in vivo comparats amb els productes compostos fonamentalment per cèl·lules CART30 més diferenciades. D'altra banda, hem plantejat la hipòtesi que la intensitat d'expressió del CAR tindria un impacte significatiu a l'eficàcia de la teràpia CART. Aquesta hipòtesi l'hem constatat amb els nostres productes CART30 enriquits amb TSCM-LIKE. Hem separat les cèl·lules CART30 segons la intensitat de fluorescència mitjana del CAR, en dues poblacions marcadament diferents (CAR30HI i CAR30LO), demostrem que una alta expressió de CAR millora l'eficàcia antitumoral ex vivo, que aquesta gran efectivitat es manté després de reexposicions seqüencials a cèl·lules tumorals diana i que no està associada a l'esgotament o diferenciació cel·lular. A més, trobem una correlació entre l'alta expressió de CAR a la superfície i l'efecte antitumoral amb les cèl·lules CART19, la qual cosa valida les nostres troballes amb les cèl·lules CART30. Finalment, l'eficàcia antitumoral superior de les cèl·lules CAR30HI es va demostrar en un model in vivo de LH, en què els productes CART30 enriquits amb TSCM-LIKE amb alta intensitat d'expressió de CAR, van aconseguir un control tumoral més gran i una supervivència més prolongada que aquells amb una baixa intensitat del CAR30. Les nostres dades posen en evidència l'òptima eficàcia antitumoral obtinguda amb el nou CAR30 dirigit contra un epítop inclòs a la part no escindible de la proteïna CD30 i utilitzat en productes altament enriquits en cèl·lules TSCM-LIKE. A més, hem mostrat que la intensitat de l'expressió de CAR a la superfície cel·lular influeix en l'eficàcia antitumoral, cosa que suggereix que la modulació de la intensitat de l'expressió de CAR s'ha de considerar un dels factors útils per millorar l'eficàcia de les cèl·lules CART anti-CD30. |
|---|