Understanding the factors governing the reaction specificity of lipoxygenases. A theoretical approach
Las lipoxigenasas (LOXs) constituyen una familia de enzimas dioxigenasas con hierro no hémico, que catalizan la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados generando derivados hidroperóxidos conjugados. En mamíferos el sustrato principal de las LOXs es el ácido araquidónico (AA), compuesto cuya hidro...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2016 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/400644 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/400644 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Lipoxygenases Reaction specificity QM/MM Ciències Experimentals 544 |
| Sumario: | Las lipoxigenasas (LOXs) constituyen una familia de enzimas dioxigenasas con hierro no hémico, que catalizan la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados generando derivados hidroperóxidos conjugados. En mamíferos el sustrato principal de las LOXs es el ácido araquidónico (AA), compuesto cuya hidroperoxidación da lugar al inicio de la ruta biosintética de compuestos de señalización lipídicos que son cruciales para la salud humana y están implicados en un número de patologías. Entre ellos se encuentran los leucotrienos (mediadores lipídicos proinflamatorios) y las lipoxinas (mediadores lipídicos antiinflamatorios), que están implicados en procesos de inflamación e inmunológicos considerados el origen de muchas enfermedades. Las diferentes LOXs de mamífero catalizan la oxidación regio- y estereoespecífica del AA, de tal forma que se clasifican como 5-, 8-, 12-, y 15-LOX de acuerdo con la posición específica de oxidación en el AA. La sutil similitud entre las estructuras de las diferentes isoenzimas y entre sus productos de oxidación dificulta el diseño de inhibidores específicos. Esta especificidad sería necesaria debido a la gran disparidad (a veces incluso produciendo efectos opuestos) que presentan en sus funciones biológicas. En la presente Tesis se ha investigado el mecanismo de reacción de tres isoformas diferentes de LOX (15-LOX-1, 5-LOX y 8R-LOX) para obtener información a nivel molecular de los sutiles factores que controlan la catálisis regio- y estereoespecífica de las LOXs. Esto se ha llevado a cabo combinando diferentes técnicas que constituyen el estado del arte del estudio teórico de sistemas biomoleculares, entre ellos el modelado por homología, simulaciones de docking y dinámica molecular, y cálculos de mecánica cuántica/mecánica molecular. |
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