Mecanismes involucrats en la regulació del to vascular hepàtic en la cirrosi: Paper dels antioxidants en la biodisponibilitat de l’òxid nítric

[cat] La hipertensió portal és la síndrome clínica caracteritzada per un increment patològic de la pressió hidrostàtica del sistema venós portal per sobre del seu valor normal que oscil•la entre 1-5 mmHg. Aquest increment origina la formació d’una extensa xarxa de venes col•laterals porto sistèmique...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Diví Oriol, Marta
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2013
País:España
Institución:Universidad de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:oai:diposit.ub.edu:2445/54248
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/2445/54248
http://hdl.handle.net/10803/134724
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Antioxidants
Hipertensió portal
Cirrosi hepàtica
Portal hypertension
Hepatic cirrhosis
Descripción
Sumario:[cat] La hipertensió portal és la síndrome clínica caracteritzada per un increment patològic de la pressió hidrostàtica del sistema venós portal per sobre del seu valor normal que oscil•la entre 1-5 mmHg. Aquest increment origina la formació d’una extensa xarxa de venes col•laterals porto sistèmiques que deriven part del flux sanguini portal cap a la circulació sistèmica, evitant el seu pas pel fetge. Bona part de les complicacions derivades de la cirrosi hepàtica, com l’hemorràgia digestiva causada pel trencament de varius esofàgiques, l’encefalopatia hepàtica, l’ascites o la insuficiència renal, estan directament relacionades amb la presència d’hipertensió portal clínicament significativa, definida per un gradient de pressió portal mínim de 10mmHg. Donada la gravetat d’aquestes complicacions, la hipertensió portal representa la primera causa de mort i transplantament hepàtic en malalts cirròtics (1). La hipertensió portal pot aparèixer per un augment de la resistència vascular intrahepàtica, per un augment del flux portal o bé, per un augment d’ambdós factors. Tot i això, l’augmenta de la resistència vascular intrahepàtica és el factor fisiopatològic primari del manteniment i desenvolupament de la hipertensió portal. Per tant, tractaments dirigits a reduïr la resistència vascular intrahepàtica produiran també una disminució en la pressió portal reduint així el risc de patir complicacions. Actualment la principal teràpia dels malalts cirròtics és l’ús d’agents β-bloquejants que, redueixen la pressió portal disminuint el flux venós portal que comporta una descens en el consum cardíac i una vasoconstricció esplànica (2-4). En els darrers anys s’ha demostrat que és possible manipular la resistència vascular intrahepàtica farmacològicament (sense necessitat de modificar el flux portal)(5, 6). Els fetges cirròtics presenten un marcat desequilibri entre les substàncies vasoactives encarregades de la regulació del to vascular hepàtic. A més, produeixen una hiperesposta als estímuls vasoconstrictors i una hiporesposta als estímuls vasodilatadors , els quals com és el cas de l’òxid nítric es troben en baixes concentracions. Actualment encara es desconeix una gran part de mediadors vasoactius involucrats en l’augment de la resistència vascular intrahepàtica o bé aquells mecanismes que regulen la seva acció. Fins l’actualitat s’han postulat diferents mecanismes per demostrar la reduïda biodisponibilitat d’òxid nítric com les regulacions post-traduccionals que pateix l’enzim eNOS o bé el seu cofactor: BH4 (7, 8). L’elevat estrés oxidatiu que pateixen els fetges cirròtics podria ser també una causa de la baixa biodisponibilitat d’òxid nítric (9). Per això els organismes han desenvolupat uns sistemes antioxidants que inhibeixen de forma directa o indirecta els efectes nocius de les espècies reactives d’oxigen (ROS). Un exemple és l’enzim SOD encarregat de metabolitzar el radical superòxid en peroxinitrit. Malauradament, en la cirrosi trobem la seva activitat disminuïda (BASIC). El Tempol com a mimètic de l’activitat de l’enzim SOD ha demostrat augmentar la biodisponibilitat d’òxid nítric, disminuint l’estrès oxidatiu i la pressió portal de rates cirrotiques amb hipertensió portal. No obstant, ha produït una disminució en la pressió arterial sistèmica indicant que el seu espectre d’acció no és exclusivament intrahepàtic. En els darrers anys l’estudi dels polifenols presents a la dieta ha generat un gran interès per les seves propietats antioxidants, antimutagèniques, anticarcinogèniques i antiinflamatòries (10). Un dels més estudiats és la isoforma trans del Resveratrol (3,5,4’-trihydroxystilbè) que ha demostrat disminuir l’estrés oxidatiu, augmentar la biodisponibilitat d’òxid nítric i disminuir la pressió portal de rates cirròtiques amb hipertensió portal provocant la regressió del procés fibròtic i una millora en el fenotip endotelial. Tot i que encara no es pot parlar d’un únic fàrmac per curar la malaltia, els treballs englobats en la present tesi doctoral i, els que han estat publicats paral•lelament suggereixen que el tractament adient pels malalts cirròtics podria ser els agents β-bloquejants actualment utilitzats acompanyats d’una dieta sana i equilibrada rica en agents antioxidants. Reference List (1) Bosch J, Garcia-Pagan JC. Complications of cirrhosis. I. Portal hypertension. J Hepatol 2000;32(1 Suppl):141-156. (2) D'Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Dis 1999;19(4):475-505. (3) Bosch J, Abraldes JG, Groszmann RJ. Current management of portal hypertension. J Hepatol 2003;38(suppl 1):S54-S68. (4) Hernandez-Guerra M, Garcia-Pagan JC, Bosch J. Increased hepatic resistance: a new target in the pharmacologic therapy of portal hypertension. J Clin Gastroenterol 2005 Apr;39(4 Suppl 2):S131-S137. (5) Hernandez-Guerra M, Garcia-Pagan JC, Turnes J, Bellot P, Deulofeu R, Abraldes JG, et al. Ascorbic acid improves the intrahepatic endothelial dysfunction of patients with cirrhosis and portal hypertension. Hepatology 2006 Mar;43(3):485-491. (6) Zafra C, Abraldes JG, Turnes J, Berzigotti A, Fernandez M, Garca-Pagan JC, et al. Simvastatin enhances hepatic nitric oxide production and decreases the hepatic vascular tone in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2004 Mar;126(3):749-755. (7) Matei V, Rodriguez-Vilarrupla A, Deulofeu R, Garcia-Caldero H, Fernandez M, Bosch J, et al. Three-day tetrahydrobiopterin therapy increases in vivo hepatic NOS activity and reduces portal pressure in CCl4 cirrhotic rats. J Hepatol 2008 Aug;49(2):192-197. (8) Matei V, Rodriguez-Vilarrupla A, Deulofeu R, Colomer D, Fernandez M, Bosch J, et al. The eNOS cofactor tetrahydrobiopterin improves endothelial dysfunction in livers of rats with CCl4 cirrhosis. Hepatology 2006 Jul;44(1):44-52. (9) Gracia-Sancho J, Lavina B, Rodriguez-Vilarrupla A, Garcia-Caldero H, Fernandez M, Bosch J, et al. Increased oxidative stress in cirrhotic rat livers: A potential mechanism contributing to reduced nitric oxide bioavailability. Hepatology 2008 Apr;47(4):1248-1256. (10) Scalbert A, Manach C, Morand C, Remesy C, Jimenez L. Dietary polyphenols and the prevention of diseases. Crit Rev Food Sci Nutr 2005;45(4):287-306.

Similares en LA Referencia