MAP kinase ERK5, by controlling TP53INP2 proteostasis, modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists

La via d'apoptosi extrínseca s'inicia amb la unió de TRAIL, TNF[Alfa] o FasL als seus receptors de mort (DR) corresponents, cosa que condueix a l'assemblatge intracel·lular del complex DISC i a l'activació de la caspasa-8. Entre els lligands de DR, TRAIL és un tractament prometed...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Espinosa Gil, Sergio
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2023
País:España
Institución:Universitat Autònoma de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:ddd.uab.cat:293027
Acceso en línea:https://ddd.uab.cat/record/293027
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Apoptosi extrínseca
Extrinsic apoptosis
Apoptosis extrínseca
Map Kinasa
TNF[alfa]
Trail
Ciències de la Salut
Ciències Experimentals
id ES_b03e60049e8a108e2a7bc271b3e2b1f9
oai_identifier_str oai:ddd.uab.cat:293027
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv MAP kinase ERK5, by controlling TP53INP2 proteostasis, modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists
title MAP kinase ERK5, by controlling TP53INP2 proteostasis, modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists
spellingShingle MAP kinase ERK5, by controlling TP53INP2 proteostasis, modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists
Espinosa Gil, Sergio
Apoptosi extrínseca
Extrinsic apoptosis
Apoptosis extrínseca
Map Kinasa
TNF[alfa]
Trail
Ciències de la Salut
Ciències Experimentals
title_short MAP kinase ERK5, by controlling TP53INP2 proteostasis, modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists
title_full MAP kinase ERK5, by controlling TP53INP2 proteostasis, modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists
title_fullStr MAP kinase ERK5, by controlling TP53INP2 proteostasis, modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists
title_full_unstemmed MAP kinase ERK5, by controlling TP53INP2 proteostasis, modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists
title_sort MAP kinase ERK5, by controlling TP53INP2 proteostasis, modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists
dc.creator.none.fl_str_mv Espinosa Gil, Sergio
author Espinosa Gil, Sergio
author_facet Espinosa Gil, Sergio
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Lizcano de Vega, José Miguel
dc.subject.none.fl_str_mv Apoptosi extrínseca
Extrinsic apoptosis
Apoptosis extrínseca
Map Kinasa
TNF[alfa]
Trail
Ciències de la Salut
Ciències Experimentals
topic Apoptosi extrínseca
Extrinsic apoptosis
Apoptosis extrínseca
Map Kinasa
TNF[alfa]
Trail
Ciències de la Salut
Ciències Experimentals
description La via d'apoptosi extrínseca s'inicia amb la unió de TRAIL, TNF[Alfa] o FasL als seus receptors de mort (DR) corresponents, cosa que condueix a l'assemblatge intracel·lular del complex DISC i a l'activació de la caspasa-8. Entre els lligands de DR, TRAIL és un tractament prometedor contra el càncer per la seva capacitat per induir selectivament apoptosi extrínseca en cèl·lules canceroses. Tot i això, les teràpies basades en TRAIL en humans han mostrat limitacions, principalment a causa de la resistència inherent o adquirida de les cèl·lules tumorals. Per abordar aquest problema, els esforços actuals se centren a descobrir les vies de senyalització intracel·lular implicades en la resistència a TRAIL, per tal d'identificar estratègies que sensibilitzin les cèl·lules canceroses a la citotoxicitat induïda per TRAIL. En aquest treball, descrivim per primera vegada un nou paper de la via oncogènica MEK5-ERK5 com a regulador de la resistència de les cèl·lules canceroses a l'apoptosi induïda per lligands de DR. Conseqüentment, mostrem preliminarment que els nivells de proteïna ERK5 es correlacionen positivament amb la resistència a TRAIL en cèl·lules de càncer d'endometri. Utilitzant cultius cel·lulars 2D i 3D i anàlisis transcriptòmiques, demostrem que ERK5 controla la proteostasis de TP53INP2, una proteïna necessària per a l'activació completa de la caspasa-8 en resposta a TNF[Alfa], FasL o TRAIL. Mecanísticament, ERK5 fosforila TP53INP2 a Ser49, Ser65 i Thr74, induint la seva ubiquitinació i degradació proteasomal, la qual cosa resulta en la resistència de les cèl·lules canceroses a TRAIL. Concordantment, la inhibició o deleció genètica d'ERK5, en estabilitzar TP53INP2, sensibilitza les cèl·lules canceroses a l'apoptosi induïda per TRAIL recombinant i TRAIL/FasL expressat per cèl·lules Natural Killer. La via MEK5-ERK5 regula la proliferació i supervivència de les cèl·lules canceroses, i els inhibidors d'ERK5 han mostrat activitat antitumoral en models preclínics de tumors sòlids. Utilitzant organoides de xenoempelts derivats de pacients amb càncer d'endometri, proposem la inhibició d'ERK5 com una estratègia eficaç per sensibilitzar les cèl·lules canceroses a les teràpies basades en TRAIL i les cèl·lules Natural Killer.
publishDate 2023
dc.date.none.fl_str_mv 2
2023-01-01
2023
2023-01-01
dc.type.none.fl_str_mv Tesi doctoral
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
VoR
http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85
dc.type.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
dc.identifier.none.fl_str_mv https://ddd.uab.cat/record/293027
url https://ddd.uab.cat/record/293027
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
eng
language_invalid_str_mv Inglés
language eng
dc.rights.none.fl_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/
dc.rights.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
instname:Universitat Autònoma de Barcelona
instname_str Universitat Autònoma de Barcelona
reponame_str Dipòsit Digital de Documents de la UAB
collection Dipòsit Digital de Documents de la UAB
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869416791395008512
spelling MAP kinase ERK5, by controlling TP53INP2 proteostasis, modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonistsEspinosa Gil, SergioApoptosi extrínsecaExtrinsic apoptosisApoptosis extrínsecaMap KinasaTNF[alfa]TrailCiències de la SalutCiències ExperimentalsLa via d'apoptosi extrínseca s'inicia amb la unió de TRAIL, TNF[Alfa] o FasL als seus receptors de mort (DR) corresponents, cosa que condueix a l'assemblatge intracel·lular del complex DISC i a l'activació de la caspasa-8. Entre els lligands de DR, TRAIL és un tractament prometedor contra el càncer per la seva capacitat per induir selectivament apoptosi extrínseca en cèl·lules canceroses. Tot i això, les teràpies basades en TRAIL en humans han mostrat limitacions, principalment a causa de la resistència inherent o adquirida de les cèl·lules tumorals. Per abordar aquest problema, els esforços actuals se centren a descobrir les vies de senyalització intracel·lular implicades en la resistència a TRAIL, per tal d'identificar estratègies que sensibilitzin les cèl·lules canceroses a la citotoxicitat induïda per TRAIL. En aquest treball, descrivim per primera vegada un nou paper de la via oncogènica MEK5-ERK5 com a regulador de la resistència de les cèl·lules canceroses a l'apoptosi induïda per lligands de DR. Conseqüentment, mostrem preliminarment que els nivells de proteïna ERK5 es correlacionen positivament amb la resistència a TRAIL en cèl·lules de càncer d'endometri. Utilitzant cultius cel·lulars 2D i 3D i anàlisis transcriptòmiques, demostrem que ERK5 controla la proteostasis de TP53INP2, una proteïna necessària per a l'activació completa de la caspasa-8 en resposta a TNF[Alfa], FasL o TRAIL. Mecanísticament, ERK5 fosforila TP53INP2 a Ser49, Ser65 i Thr74, induint la seva ubiquitinació i degradació proteasomal, la qual cosa resulta en la resistència de les cèl·lules canceroses a TRAIL. Concordantment, la inhibició o deleció genètica d'ERK5, en estabilitzar TP53INP2, sensibilitza les cèl·lules canceroses a l'apoptosi induïda per TRAIL recombinant i TRAIL/FasL expressat per cèl·lules Natural Killer. La via MEK5-ERK5 regula la proliferació i supervivència de les cèl·lules canceroses, i els inhibidors d'ERK5 han mostrat activitat antitumoral en models preclínics de tumors sòlids. Utilitzant organoides de xenoempelts derivats de pacients amb càncer d'endometri, proposem la inhibició d'ERK5 com una estratègia eficaç per sensibilitzar les cèl·lules canceroses a les teràpies basades en TRAIL i les cèl·lules Natural Killer.La vía apoptótica extrínseca se inicia con la unión de TRAIL, TNF[Alfa] o FasL a sus receptores de muerte (DR) correspondientes, lo que conduce al ensamblaje intracelular del complejo DISC y a la activación de la caspasa-8. Entre los ligandos de DR, TRAIL es un tratamiento prometedor contra el cáncer por su capacidad para inducir selectivamente apoptosis extrínseca en células cancerosas. Sin embargo, las terapias basadas en TRAIL en humanos han mostrado limitaciones, principalmente debido a la resistencia inherente o adquirida de las células tumorales. Para abordar este problema, los esfuerzos actuales se centran en diseccionar las vías de señalización intracelular implicadas en la resistencia a TRAIL, con el fin de identificar estrategias que sensibilicen a las células cancerosas a la citotoxicidad inducida por TRAIL. En este trabajo, desvelamos por primera vez un nuevo papel de la vía oncogénica MEK5-ERK5 como regulador de la resistencia de las células cancerosas a la apoptosis inducida por ligandos de DR. En consecuencia, mostramos preliminarmente que los niveles de proteína ERK5 se correlacionan positivamente con la resistencia a TRAIL en células de cáncer de endometrio. Utilizando cultivos celulares 2D y 3D y análisis transcriptómicos, demostramos que ERK5 controla la proteostasis de TP53INP2, una proteína necesaria para la activación completa de la caspasa-8 en respuesta a TNF[Alfa], FasL o TRAIL. Mecanisticamente, ERK5 fosforila TP53INP2 en Ser49, Ser65 y Thr74, induciendo su ubiquitinación y degradación proteasomal, lo que resulta en la resistencia de las células cancerosas a TRAIL. Concordantemente, la inhibición o deleción genética de ERK5, al estabilizar TP53INP2, sensibiliza a las células cancerosas a la apoptosis inducida por TRAIL recombinante y TRAIL/FasL expresado por células Natural Killer. La vía MEK5-ERK5 regula la proliferación y supervivencia de las células cancerosas, y los inhibidores de ERK5 han mostrado actividad anticancerígena en modelos preclínicos de tumores sólidos. Utilizando organoides de xenoinjertos derivados de pacientes con cáncer de endometrio, proponemos la inhibición de ERK5 como una estrategia eficaz para sensibilizar las células cancerosas a las terapias basadas en TRAIL y a las células Natural Killer.The extrinsic apoptotic pathway is initiated by the binding of TRAIL, TNF[Alfa] or FasL to their cognate death receptors (DRs), leading to the intracellular assembly of the DISC complex and activation of caspase-8. Among DR ligands, TRAIL is a promising cancer therapy due to its ability to selectively trigger extrinsic apoptosis in cancer cells. However, TRAIL-based therapies in humans have shown limitations, mainly due inherent or acquired resistance of tumor cells. To address this issue, current efforts are focused on dissecting the intracellular signaling pathways involved in resistance to TRAIL, to identify strategies that sensitize cancer cells to TRAIL-induced cytotoxicity. In this work, we unveiled for the first time a new role for the oncogenic MEK5-ERK5 pathway as a critical regulator of cancer cell resistance to the apoptosis induced by DR ligands. Accordingly, we preliminary show that ERK5 protein levels positively correlate with TRAIL-resistance in endometrial cancer cells. Using 2D and 3D cell cultures and transcriptomic analyses, we show that ERK5 controls the proteostasis of TP53INP2, a protein necessary for full activation of caspase-8 activation in response to TNF[Alfa,, FasL or TRAIL. Mechanistically, ERK5 phosphorylates TP53INP2 at Ser49, Ser65 and Thr74, inducing its ubiquitylation and proteasomal degradation, which results in cancer cell resistance to TRAIL. Concordantly, ERK5 inhibition or genetic deletion, by stabilizing TP53INP2, sensitizes cancer cells to the apoptosis induced by recombinant TRAIL and TRAIL/FasL expressed by Natural Killer cells. The MEK5-ERK5 pathway regulates cancer cell proliferation and survival, and ERK5 inhibitors have shown anticancer activity in preclinical models of solid tumors. Using endometrial cancer patient-derived xenograft organoids, we propose ERK5 inhibition as an effective strategy to sensitize cancer cells to TRAIL-based therapies and Natural Killer cells.Lizcano de Vega, José Miguel 22023-01-0120232023-01-01Tesi doctoralhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06VoRhttp://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://ddd.uab.cat/record/293027reponame:Dipòsit Digital de Documents de la UABinstname:Universitat Autònoma de BarcelonaInglésengopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:ddd.uab.cat:2930272026-06-06T12:50:31Z
score 15,301603

Similares en LA Referencia