MAP kinase ERK5, by controlling TP53INP2 proteostasis, modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists
La via d'apoptosi extrínseca s'inicia amb la unió de TRAIL, TNF[Alfa] o FasL als seus receptors de mort (DR) corresponents, cosa que condueix a l'assemblatge intracel·lular del complex DISC i a l'activació de la caspasa-8. Entre els lligands de DR, TRAIL és un tractament prometed...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/691069 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/691069 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Apoptosi extrínseca Extrinsic apoptosis Apoptosis extrínseca Map Kinasa TNF[alfa] Trail Ciències de la Salut Ciències Experimentals 577 |
| Sumario: | La via d'apoptosi extrínseca s'inicia amb la unió de TRAIL, TNF[Alfa] o FasL als seus receptors de mort (DR) corresponents, cosa que condueix a l'assemblatge intracel·lular del complex DISC i a l'activació de la caspasa-8. Entre els lligands de DR, TRAIL és un tractament prometedor contra el càncer per la seva capacitat per induir selectivament apoptosi extrínseca en cèl·lules canceroses. Tot i això, les teràpies basades en TRAIL en humans han mostrat limitacions, principalment a causa de la resistència inherent o adquirida de les cèl·lules tumorals. Per abordar aquest problema, els esforços actuals se centren a descobrir les vies de senyalització intracel·lular implicades en la resistència a TRAIL, per tal d'identificar estratègies que sensibilitzin les cèl·lules canceroses a la citotoxicitat induïda per TRAIL. En aquest treball, descrivim per primera vegada un nou paper de la via oncogènica MEK5-ERK5 com a regulador de la resistència de les cèl·lules canceroses a l'apoptosi induïda per lligands de DR. Conseqüentment, mostrem preliminarment que els nivells de proteïna ERK5 es correlacionen positivament amb la resistència a TRAIL en cèl·lules de càncer d'endometri. Utilitzant cultius cel·lulars 2D i 3D i anàlisis transcriptòmiques, demostrem que ERK5 controla la proteostasis de TP53INP2, una proteïna necessària per a l'activació completa de la caspasa-8 en resposta a TNF[Alfa], FasL o TRAIL. Mecanísticament, ERK5 fosforila TP53INP2 a Ser49, Ser65 i Thr74, induint la seva ubiquitinació i degradació proteasomal, la qual cosa resulta en la resistència de les cèl·lules canceroses a TRAIL. Concordantment, la inhibició o deleció genètica d'ERK5, en estabilitzar TP53INP2, sensibilitza les cèl·lules canceroses a l'apoptosi induïda per TRAIL recombinant i TRAIL/FasL expressat per cèl·lules Natural Killer. La via MEK5-ERK5 regula la proliferació i supervivència de les cèl·lules canceroses, i els inhibidors d'ERK5 han mostrat activitat antitumoral en models preclínics de tumors sòlids. Utilitzant organoides de xenoempelts derivats de pacients amb càncer d'endometri, proposem la inhibició d'ERK5 com una estratègia eficaç per sensibilitzar les cèl·lules canceroses a les teràpies basades en TRAIL i les cèl·lules Natural Killer. |
|---|