Linking stress-induced translational reprogramming with amyloid-β modulation of synaptic channels in Alzheimer’s disease

La malaltia d’Alzheimer (MA) es caracteritza per una disfunció sinàptica progressiva i una alteració de l’homeòstasi proteica, en què el pèptid beta-amiloide (Aβ) i les vies d’estrès cel·lular tenen un paper central. En aquest context, aquesta tesi identifica dos mecanismes complementaris que contri...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Fanlo Ucar, Hugo
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2025
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/696059
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/696059
Access Level:acceso embargado
Palabra clave:Malaltia d'Alzheimer
Alzheimer's disease
Resposta integrada a l'estrés
Integrated stress response
Beta amiloide
Amyloid beta
TRPV4
Calci
Calcium
616.8
id ES_a624bbf80da3f891aefbadba073ed9a6
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/696059
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
spelling Linking stress-induced translational reprogramming with amyloid-β modulation of synaptic channels in Alzheimer’s diseaseFanlo Ucar, HugoMalaltia d'AlzheimerAlzheimer's diseaseResposta integrada a l'estrésIntegrated stress responseBeta amiloideAmyloid betaTRPV4CalciCalcium616.8La malaltia d’Alzheimer (MA) es caracteritza per una disfunció sinàptica progressiva i una alteració de l’homeòstasi proteica, en què el pèptid beta-amiloide (Aβ) i les vies d’estrès cel·lular tenen un paper central. En aquest context, aquesta tesi identifica dos mecanismes complementaris que contribueixen a la patologia de la MA. En primer lloc, es descriu una via alternativa de regulació de la resposta integrada a l’estrès (ISR), independent de la fosforilació canònica d’eIF2α. La fosforilació d’eIF2Bε mediada per GSK-3β afavoreix la síntesi de proteïnes relacionades amb l’estrès, com ATF4, i de factors patològics com BACE1, incrementant així la secreció d’Aβ. En segon lloc, es demostra que els oligòmers d’Aβ interaccionen directament amb el canal iònic TRPV4, inhibint la seva funció i alterant així l’homeòstasi del calci, que és essencial per a les cascades de senyalització postsinàptica necessàries per a la plasticitat sinàptica i la memòria. En conjunt, aquests resultats posen de manifest com tant la reprogramació translacional com la inhibició sinàptica poden convergir en la patogènesi de la MA, assenyalant possibles noves dianes moleculars.Alzheimer’s disease (AD) is marked by progressive synaptic dysfunction and disrupted protein homeostasis, where the amyloid-beta (Aβ) peptide and stress pathways play central roles. In this context, this thesis uncovers two complementary mechanisms contributing to AD pathology. First, it identifies a non-canonical eIF2α-independent regulation of the integrated stress response (ISR): GSK-3β-mediated phosphorylation of eIF2Bε enhances the translation of stress-related proteins such as ATF4, as well as disease-related factors including BACE1, thereby promoting Aβ secretion. Second, it demonstrates that oligomeric Aβ interacts directly with the TRPV4 ion channel, inhibiting its function and disturbing calcium homeostasis, which is essential for postsynaptic signalling cascades involved in synaptic plasticity and memory. Together, these findings highlight how both translational reprogramming and synaptic inhibition may converge in AD pathogenesis, pointing to potential molecular targets for therapeutic intervention.Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en BiomedicinaUniversitat Pompeu FabraMuñoz López, Francisco JoséMuñoz López, Francisco José2025202520252027info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion280 p.application/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/696059TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAInglésADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/embargoedAccessoai:www.tdx.cat:10803/6960592026-06-14T12:46:07Z
dc.title.none.fl_str_mv Linking stress-induced translational reprogramming with amyloid-β modulation of synaptic channels in Alzheimer’s disease
title Linking stress-induced translational reprogramming with amyloid-β modulation of synaptic channels in Alzheimer’s disease
spellingShingle Linking stress-induced translational reprogramming with amyloid-β modulation of synaptic channels in Alzheimer’s disease
Fanlo Ucar, Hugo
Malaltia d'Alzheimer
Alzheimer's disease
Resposta integrada a l'estrés
Integrated stress response
Beta amiloide
Amyloid beta
TRPV4
Calci
Calcium
616.8
title_short Linking stress-induced translational reprogramming with amyloid-β modulation of synaptic channels in Alzheimer’s disease
title_full Linking stress-induced translational reprogramming with amyloid-β modulation of synaptic channels in Alzheimer’s disease
title_fullStr Linking stress-induced translational reprogramming with amyloid-β modulation of synaptic channels in Alzheimer’s disease
title_full_unstemmed Linking stress-induced translational reprogramming with amyloid-β modulation of synaptic channels in Alzheimer’s disease
title_sort Linking stress-induced translational reprogramming with amyloid-β modulation of synaptic channels in Alzheimer’s disease
dc.creator.none.fl_str_mv Fanlo Ucar, Hugo
author Fanlo Ucar, Hugo
author_facet Fanlo Ucar, Hugo
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Muñoz López, Francisco José
Muñoz López, Francisco José
dc.subject.none.fl_str_mv Malaltia d'Alzheimer
Alzheimer's disease
Resposta integrada a l'estrés
Integrated stress response
Beta amiloide
Amyloid beta
TRPV4
Calci
Calcium
616.8
topic Malaltia d'Alzheimer
Alzheimer's disease
Resposta integrada a l'estrés
Integrated stress response
Beta amiloide
Amyloid beta
TRPV4
Calci
Calcium
616.8
description La malaltia d’Alzheimer (MA) es caracteritza per una disfunció sinàptica progressiva i una alteració de l’homeòstasi proteica, en què el pèptid beta-amiloide (Aβ) i les vies d’estrès cel·lular tenen un paper central. En aquest context, aquesta tesi identifica dos mecanismes complementaris que contribueixen a la patologia de la MA. En primer lloc, es descriu una via alternativa de regulació de la resposta integrada a l’estrès (ISR), independent de la fosforilació canònica d’eIF2α. La fosforilació d’eIF2Bε mediada per GSK-3β afavoreix la síntesi de proteïnes relacionades amb l’estrès, com ATF4, i de factors patològics com BACE1, incrementant així la secreció d’Aβ. En segon lloc, es demostra que els oligòmers d’Aβ interaccionen directament amb el canal iònic TRPV4, inhibint la seva funció i alterant així l’homeòstasi del calci, que és essencial per a les cascades de senyalització postsinàptica necessàries per a la plasticitat sinàptica i la memòria. En conjunt, aquests resultats posen de manifest com tant la reprogramació translacional com la inhibició sinàptica poden convergir en la patogènesi de la MA, assenyalant possibles noves dianes moleculars.
publishDate 2025
dc.date.none.fl_str_mv 2025
2025
2025
2027
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/696059
url http://hdl.handle.net/10803/696059
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
language_invalid_str_mv Inglés
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
eu_rights_str_mv embargoedAccess
dc.format.none.fl_str_mv 280 p.
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat Pompeu Fabra
publisher.none.fl_str_mv Universitat Pompeu Fabra
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869415673747210240
score 15.81155

Similares en LA Referencia