Linking stress-induced translational reprogramming with amyloid-β modulation of synaptic channels in Alzheimer’s disease
La malaltia d’Alzheimer (MA) es caracteritza per una disfunció sinàptica progressiva i una alteració de l’homeòstasi proteica, en què el pèptid beta-amiloide (Aβ) i les vies d’estrès cel·lular tenen un paper central. En aquest context, aquesta tesi identifica dos mecanismes complementaris que contri...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/696059 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/696059 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Malaltia d'Alzheimer Alzheimer's disease Resposta integrada a l'estrés Integrated stress response Beta amiloide Amyloid beta TRPV4 Calci Calcium 616.8 |
| Sumario: | La malaltia d’Alzheimer (MA) es caracteritza per una disfunció sinàptica progressiva i una alteració de l’homeòstasi proteica, en què el pèptid beta-amiloide (Aβ) i les vies d’estrès cel·lular tenen un paper central. En aquest context, aquesta tesi identifica dos mecanismes complementaris que contribueixen a la patologia de la MA. En primer lloc, es descriu una via alternativa de regulació de la resposta integrada a l’estrès (ISR), independent de la fosforilació canònica d’eIF2α. La fosforilació d’eIF2Bε mediada per GSK-3β afavoreix la síntesi de proteïnes relacionades amb l’estrès, com ATF4, i de factors patològics com BACE1, incrementant així la secreció d’Aβ. En segon lloc, es demostra que els oligòmers d’Aβ interaccionen directament amb el canal iònic TRPV4, inhibint la seva funció i alterant així l’homeòstasi del calci, que és essencial per a les cascades de senyalització postsinàptica necessàries per a la plasticitat sinàptica i la memòria. En conjunt, aquests resultats posen de manifest com tant la reprogramació translacional com la inhibició sinàptica poden convergir en la patogènesi de la MA, assenyalant possibles noves dianes moleculars. |
|---|