From sequence to structure: determinants of functional and non-functional. Protein aggregation
El estudio de la agregación proteica representa un campo de investigación desafiante que abarca tanto el área biomédica como la biotecnológica. El creciente número de enfermedades humanas asociadas a la acumulación de agregados amiloides, así como la formación de depósitos intracelulares durante la...
| Author: | |
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| Format: | doctoral thesis |
| Status: | Published version |
| Publication Date: | 2015 |
| Country: | España |
| Institution: | CBUC, CESCA |
| Repository: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/329292 |
| Online Access: | http://hdl.handle.net/10803/329292 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | Agregació Agregación Aggregation Amilode Amyloid Ciències Experimentals 577 |
| Summary: | El estudio de la agregación proteica representa un campo de investigación desafiante que abarca tanto el área biomédica como la biotecnológica. El creciente número de enfermedades humanas asociadas a la acumulación de agregados amiloides, así como la formación de depósitos intracelulares durante la producción recombinante de proteínas terapéuticas en modelos celulares ha impulsado la investigación para comprender y desarrollar estrategias contra la agregación de proteínas. Hasta la última década, se pensaba que la agregación amiloide estaba únicamente asociada a estados patológicos o a un plegamiento erróneo durante la producción de proteínas heterólogas. Esta idea fue cambiada radicalmente con el descubrimiento de fibras amiloides utilizadas con fines funcionales en bacterias, hongos, insectos, invertebrados y seres humanos. Esto sugiere que la tendencia a formar estructuras amiloides no se limita exclusivamente a amiloidosis de tipo tóxico si no que puede ser considerada como una propiedad intrínseca de cada cadena polipéptidica que permite la acumulación de agregados macromoleculares con propiedades estructurales excepcionales. En la presente tesis se ha utilizado un conjunto de herramientas biofísicas y computacionales combinadas con modelos in vitro e in vivo para caracterizar la agregación funcional y no funcional. Por un lado, hemos analizado el papel específico de péptidos bacterianos en la formación de biofilms de tipo amiloide así como en la virulencia de S. aureus. Por otro lado, modelos de proteínas estructuralmente distintas se han utilizado para estudiar el papel de los determinantes moleculares tales como la restricción conformacional aportada por puentes disulfuros, condiciones ambientales críticas y propiedades amiloidogénicas intrínsecas en la formación de agregados no funcionales. En general, los datos aquí presentados resaltan el estricto control ejercido por la Naturaleza que permite el ensamblaje amiloide funcional contrarrestando factores intrínsecos y extrínsecos que pueden conducir a la agregación toxica de tipo amiloide. |
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