Bioinformatic analysis on the determinants of protein aggregation and conformational conversion
L’agregació de proteïnes ha passat de ser gairebé una curiositat biofísica sense major interès a un dels camps més actius de la recerca, especialment des que es va esbrinar que podia ser la causa de diverses malalties en humans. L’agregació en proteïnes ve determinada en un primer terme per la seva...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2021 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/673197 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/673197 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Bioinformàtica Bioinformática Bioinformatics Agregació de proteïnes Agregación de proteínas Protein aggregation Prions Priones Ciències Experimentals 00 |
| Sumario: | L’agregació de proteïnes ha passat de ser gairebé una curiositat biofísica sense major interès a un dels camps més actius de la recerca, especialment des que es va esbrinar que podia ser la causa de diverses malalties en humans. L’agregació en proteïnes ve determinada en un primer terme per la seva seqüència aminoacídica, que és qui delimita les possibles interaccions entre els seus aminoàcids. Diferents factors modulen aquesta propensió intrínseca a agregar. Sovint les proteïnes assoleixen un plegament natiu que és energèticament més estable i que usualment amaga regions propenses a agregar, i d’aquesta forma es prevé una oligomerització no funcional. No totes les proteïnes requereixen un plegament amb una estructura tridimensional definida; les proteïnes intrínsecament desordenades són un grup de polipèptids que manquen una arquitectura espacial definida, amb lo qual tenen una significativament major exposició al solvent; fet que incrementa el seu risc de formar contactes aberrants. Un cas especial de proteïnes desordenades o amb regions desestructurades són els prions i les proteïnes del tipus prió. Aquestes proteïnes es caracteritzen per tenir regions amb una baixa complexitat amb regions amb propensió críptica a agregar, que són capaces d’automodelar una conformació aberrant que s’acobla en forma d’agregats. La bioinformàtica ha assistit en l’estudi d’aquests diferents grups de proteïnes i dels diferents nivells estructurals que adopten, dotant-nos d’un seguit d’eines en forma d’algoritmes per modelar els seus comportaments en processos fisiopatològics. Aquests models computacionals van ser dissenyats fent servir el coneixement del qual es disposava en el seu moment. Però el ràpid increment en l’enteniment dels fenòmens que dirigeixen els processos com l’agregació proteica fan imperatiu una contínua revisió i millora en el desenvolupament d’aquests programes. La present tesi presenta una anàlisi bioinformàtica dels fenòmens darrere la compactació de proteïnes des de múltiples angles. Analitzant l’agregació de proteïnes des de l’estat natiu, proposem millores a la funcionalitat i la usabilitat d’un dels programes de predicció de referència. Tanmateix, s’analitzarà l’efecte del pH (com un primer intent d’integrar la situació on es troba la proteïna als càlculs) en els processos d’agregació i de plegament condicional en proteïnes intrínsecament desordenades. Els resultats obtinguts seran utilitzats per construir servidors web de caràcter obert, pensats com a solucions efectives a la vegada que econòmiques per a múltiples línies de recerca. El fenomen darrere la conversió priònica o de tipus prió serà analitzada per entendre els determinants que ho regulen i el rol funcional de les proteïnes que es sotmeten a aquesta transició; un aspecte sovint eclipsat per la seva associació amb malalties neurològiques. En general, el treball presentat en aquesta tesi intenta comprendre els determinants inter i intramoleculars que regeixen la compactació de les proteïnes, tant en condicions natives com canviants, i d’aquesta manera d’entendre el paper d’aquest procés tant en condicions fisiològiques com quan esdevé malaltia. |
|---|