Modulation of Amyloid-β peptide aggregation and neurotoxicity in Alzheimer's disease

Aggregation of the amyloid-β (Aβ) peptide to form oligomers and amyloid fibrils is a central event in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). This thesis aims to provide a better understanding of Aβ toxicity and the impact of changes in Aβ aggregation, both relevant to AD. We have found that A...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Guivernau Almazán, Biuse
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2016
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/585932
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/585932
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Aβ
Oligomers
Nitrotyrosination
Aggregation
Toxicity
Nitrotirosinació
Agregació
Toxicitat
616.8
id ES_9b1e636ea6240a5ceafd5b8cf9da1bf5
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/585932
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
spelling Modulation of Amyloid-β peptide aggregation and neurotoxicity in Alzheimer's diseaseGuivernau Almazán, BiuseAβOligomersNitrotyrosinationAggregationToxicityNitrotirosinacióAgregacióToxicitat616.8Aggregation of the amyloid-β (Aβ) peptide to form oligomers and amyloid fibrils is a central event in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). This thesis aims to provide a better understanding of Aβ toxicity and the impact of changes in Aβ aggregation, both relevant to AD. We have found that Aβ nitrotyrosination inhibits fibril formation, which favours the stabilization of small oligomers. We show that nitro-Aβ oligomers strongly bind to dendrites, altering N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) physiological function and leading to neuronal dysfunction and cell death. Furthermore, we propose a model for Aβ fibril assembly, according to which fibril elongation is interrupted upon nitrotyrosination, due to the destabilization of interprotofibrillar contacts. Additionally, using a genome-wide screen in Saccharomyces cerevisiae, we have identified novel modulators of Aβ toxicity that are potential targets for the development of new AD therapeutic approaches.L’agregació del pèptid b-amiloide (Aβ) en forma d’oligòmers i fibres és un esdeveniment central en la patogènesi de la malaltia d’Alzheimer. Aquesta tesi pretén aprofundir en els coneixements actuals sobre la toxicitat causada per l’Aβ així com en l’impacte que tenen els canvis en l’agregació d’aquest, tots dos rellevants per la malaltia d’Alzheimer. Els nostres resultats indiquen que la nitrotirosinació de l’Aβ inhibeix la formació de fibres, afavorint l’estabilització d’oligòmers. Demostrem que els oligòmers d’Aβ nitrat s’uneixen a les dendrites, alterant la funció fisiològica dels receptors d’N-metil- D-aspartat (NMDAR) i provocant disfuncions neuronals i la mort cel·lular. A més, proposem un model d’assemblatge per a les fibres d’Aβ, segons el qual la nitrotirosinació interromp l’elongació de la fibra a causa de la desestabilització dels contactes entre protofibres. Addicionalment, utilitzant un cribratge genòmic en Saccharomyces cerevisiae, hem identificat nous moduladors de la toxicitat causada per Aβ, que podrien ser clau per al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques de la malaltia Alzheimer.Programa de doctorat en BiomedicinaUniversitat Pompeu FabraMuñoz López, Francisco JoséUniversitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut201820192016info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion237 p.application/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/585932TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAInglésADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/5859322026-06-14T12:46:07Z
dc.title.none.fl_str_mv Modulation of Amyloid-β peptide aggregation and neurotoxicity in Alzheimer's disease
title Modulation of Amyloid-β peptide aggregation and neurotoxicity in Alzheimer's disease
spellingShingle Modulation of Amyloid-β peptide aggregation and neurotoxicity in Alzheimer's disease
Guivernau Almazán, Biuse
Aβ
Oligomers
Nitrotyrosination
Aggregation
Toxicity
Nitrotirosinació
Agregació
Toxicitat
616.8
title_short Modulation of Amyloid-β peptide aggregation and neurotoxicity in Alzheimer's disease
title_full Modulation of Amyloid-β peptide aggregation and neurotoxicity in Alzheimer's disease
title_fullStr Modulation of Amyloid-β peptide aggregation and neurotoxicity in Alzheimer's disease
title_full_unstemmed Modulation of Amyloid-β peptide aggregation and neurotoxicity in Alzheimer's disease
title_sort Modulation of Amyloid-β peptide aggregation and neurotoxicity in Alzheimer's disease
dc.creator.none.fl_str_mv Guivernau Almazán, Biuse
author Guivernau Almazán, Biuse
author_facet Guivernau Almazán, Biuse
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Muñoz López, Francisco José
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.subject.none.fl_str_mv Aβ
Oligomers
Nitrotyrosination
Aggregation
Toxicity
Nitrotirosinació
Agregació
Toxicitat
616.8
topic Aβ
Oligomers
Nitrotyrosination
Aggregation
Toxicity
Nitrotirosinació
Agregació
Toxicitat
616.8
description Aggregation of the amyloid-β (Aβ) peptide to form oligomers and amyloid fibrils is a central event in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). This thesis aims to provide a better understanding of Aβ toxicity and the impact of changes in Aβ aggregation, both relevant to AD. We have found that Aβ nitrotyrosination inhibits fibril formation, which favours the stabilization of small oligomers. We show that nitro-Aβ oligomers strongly bind to dendrites, altering N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) physiological function and leading to neuronal dysfunction and cell death. Furthermore, we propose a model for Aβ fibril assembly, according to which fibril elongation is interrupted upon nitrotyrosination, due to the destabilization of interprotofibrillar contacts. Additionally, using a genome-wide screen in Saccharomyces cerevisiae, we have identified novel modulators of Aβ toxicity that are potential targets for the development of new AD therapeutic approaches.
publishDate 2016
dc.date.none.fl_str_mv 2016
2018
2019
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/585932
url http://hdl.handle.net/10803/585932
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
language_invalid_str_mv Inglés
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 237 p.
application/pdf
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat Pompeu Fabra
publisher.none.fl_str_mv Universitat Pompeu Fabra
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869414478026637312
score 15,301603

Similares en LA Referencia