Modulación de la neurodegeneración con nuevas aproximaciones multidiana : diseño y síntesis de compuestos innovadores
Las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA) o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que sufren millones de personas en el mundo, carecen hoy en día de una terapia que frene la muerte neuronal que en ellas se produce. Las estrategias tradicionales empleadas por la quím...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad Complutense de Madrid (UCM) |
| Repositorio: | Docta Complutense |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:docta.ucm.es:20.500.14352/4247 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.14352/4247 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | 616.8-003.8(043.2) Sistema nervioso System nerious Neurociencias (Medicina) 2490 Neurociencias |
| Sumario: | Las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA) o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que sufren millones de personas en el mundo, carecen hoy en día de una terapia que frene la muerte neuronal que en ellas se produce. Las estrategias tradicionales empleadas por la química médica y el descubrimiento de fármacos no han sido capaces hasta ahora de conseguir un tratamiento efectivo y es por ello que en la presente tesis doctoral titulada: “Modulación de la neurodegeneración con nuevas aproximaciones multidiana: diseño y síntesis de compuestos innovadores”, se proponen dos nuevas aproximaciones para el tratamiento de estas patologías.La primera aproximación es la modulación a través de moléculas pequeñas de la patología de TDP-43, proteína descrita como principal componente de los agregados presentes en las motoneuronas de pacientes con ELA. Esta proteína también se ha definido como agente central de diversos mecanismos patológicos en otras enfermedades neurodegenerativas como la EA. Dado que la hiperfosforilación de TDP-43 mediada por proteínas quinasa es un evento patológico crucial para esta agregación, en esta tesis doctoral se han diseñado, sintetizado y validado inhibidores de la quinasa de tau y tubulina 1 (TTBK1), una de las principales enzimas implicadas en el proceso de hiperfosforilación de esta diana. El modo de unión de los inhibidores con la quinasa ha sido estudiado por medio de cristalografía de rayos X, así como con estudios computacionales. Los compuestos obtenidos han conseguido inhibir de manera eficiente esta quinasa y han sido ensayados en modelos celulares, en los cuales se ha demostrado su efectividad en la modulación de la patología de TDP-43, reduciendo la muerte celular. Por último, se ha demostrado que uno de los compuestos es capaz de proteger las motoneuronas de ratones transgénicos con la patología de TDP-43, disminuyendo la hiperfosforilación de esta y posicionando los inhibidores de TTBK1 como una estrategia eficaz para el tratamiento de esta proteinopatía... |
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