Radical Dendrimers Applications in Magnetic Resonance Imaging
L'objectiu principal d'aquesta tesi és desenvolupar agents de contrast (CA) lliures de metalls per a imatge de ressonància magnètica (MRI) basats en radicals orgànics, com a solució al problema conegut de toxicitat associat amb els CA basats en Gd(III) (GBCA) àmpliament utilitzats en diagn...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/692951 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/692951 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Dendrimers Radicals Radical Dendrimers Dendrímeros Radicales MRI Radicals orgànics Organic radicals Radicales orgánicos Ciències Experimentals 547 |
| Sumario: | L'objectiu principal d'aquesta tesi és desenvolupar agents de contrast (CA) lliures de metalls per a imatge de ressonància magnètica (MRI) basats en radicals orgànics, com a solució al problema conegut de toxicitat associat amb els CA basats en Gd(III) (GBCA) àmpliament utilitzats en diagnòstics clínics. En particular, en agents basats en “dendrimers radicals”, és a dir, dendrímers completament funcionalitzats per radicals orgànics. En aquesta tesi s'explora la síntesi, caracterització i aplicació de nous dendrímers radicals, centrant-nos en i) millorar els mètodes sintètics anteriors, ii) investigar dendrímers radicals amfifílics capaços d'autoassemblar-se en estructures supramoleculars, i iii) incorporar propietats adicionals per desenvolupar sondes bimodals. Tots ells dissenyats per millorar la solubilitat en aigua, la capacitat de donar contrast, millorar la toxicitat i proporcionar característiques diagnòstiques multifuncionals. Els procediments sintètics previs de dendrímers radicals solubles en aigua eren complexos i consumien molt de temps. Per aquest motiu, el primer objectiu d’aquesta tesi ha estat el desenvolupament d’un procés de síntesi més eficient que impliqui menys passos de reacció i purificació que els obtinguts anteriorment. S'ha dissenyat, sintetitzat i caracteritzat una sèrie de dendrímers radicals solubles en aigua (G0 a G5) utilitzant una estratègia sintètica simplificada basada en un nucli de ciclotrifosfacè i unitats de ramificació derivades de lisina. Ha estat un mètode molt versàtil que permet modular la solubilitat en aigua dels compostos sota demanda i ha permès reduir substancialment el temps de reacció. Els estudis de ressonància paramagnètica electrònica (EPR) i dinàmica molecular (MD) revelen factors clau que influeixen en l'accessibilitat i la relaxativitat de l'aigua. La generació G5, amb 192 unitats de radical, mostra una relaxativitat molt alta (24 mM-1s-1) a causa de la seva gran densitat de radicals. Les proves in vitro i in vivo confirmen la seva biocompatibilitat i acumulació en tumors de glioblastoma. A més, l'àcid fòlic s'ha conjugat amb èxit a aquests dendrímers per a futures aplicacions adreçades a tumors. S'ha explorat l'ús de dendrons radicals amfifílics basats en una cadena de polietilenglicol (PEG) i dendrons bis-MPA completament funcionalitzats amb radicals nitroxil. És molt interessant el fet que els precursors dendrítics s'autoassemblen formant fibres, mentre que quan aquests incorporen els radicals s'organitzen formant nanovesícules (dendrimersomes) en les tres generacions estudiades (G2, G3 i G4). Les simulacions d'EPR, cryo-TEM i MD han permès estudiar-ne l'autoassemblatge i l'estructura. Aquests dendrímersomes demostren una relaxativitat comparable als GBCA i no mostren citotoxicitat. Estudis de biodistribució en ratolins in vivo van revelar que la generació més alta proporcionava temps d'obtenció d'imatges més llargs, superiors a una hora, juntament amb una bona biocompatibilitat i un bon contrast en teixits. S'excretava de manera eficient a través de l'orina. Aquestes noves nanovesícules obtingudes, a més de ser agents de contrast prometedors, també podrien utilitzar-se com a nanotransportadors de fàrmacs, compostos anticancerígens o material genètic, entre d'altres. Finalment, amb l'objectiu d'incorporar noves propietats als dendrímers radicals, s'ha desenvolupat un agent d'obtenció d'imatges bimodal, dissenyat per presentar no només propietats magnètiques sinó també fluorescents. Es basa en un dendrímer de poliamida que incorpora un nucli de naftalimida (Naft), funcionalitzat amb radicals nitroxil. Tot i que els radicals disminueixen parcialment la fluorescència, el compost final presenta tant capacitats d'imatge fluorescent com magnètica, cosa que el fa adequat per a la ressonància magnètica (MRI) i la imatge fluorescent en cèl·lules vives. A més, hem aconseguit explicar el procés de disminució de la fluorescència mitjançant càlculs de DFT. Aquest estudi destaca el potencial d’aquests agents per a la imatge de doble modalitat en el diagnòstic del càncer i el seguiment de la teràpia. |
|---|