Radical dendrimers as Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents

El objetivo principal de esta Tesis es desarrollar agentes de contraste (AC) para imagen de resonancia magnética (MRI), libres de metales y menos tóxicos que los utilizados actualmente en el diagnóstico clínico basados en Gd (III). Los dendrímeros son polímeros monodispersos con una estructura mole...

Full description

Bibliographic Details
Author: Zhang, Songbai
Format: doctoral thesis
Status:Published version
Publication Date:2021
Country:España
Institution:CBUC, CESCA
Repository:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/675181
Online Access:http://hdl.handle.net/10803/675181
Access Level:Open access
Keyword:Dendrimer radical
Radical dendrimer
MRI
Agent de contrast
Agente de contraste
Contrast agent
Ciències Experimentals
54
Description
Summary:El objetivo principal de esta Tesis es desarrollar agentes de contraste (AC) para imagen de resonancia magnética (MRI), libres de metales y menos tóxicos que los utilizados actualmente en el diagnóstico clínico basados en Gd (III). Los dendrímeros son polímeros monodispersos con una estructura molecular bien definida, que pueden ser el soporte perfecto para anclar radicales orgánicos en sus ramas. Es lo que se denomina un 'dendrímero radical'. En estos compuestos se puede mejorar las relajatividad y proporcionar un efecto protector a los radicales ofreciéndoles protección contra la reducción. Uno de los mayores desafíos en la síntesis de AC para aplicaciones biomédicas es hacerlos solubles en agua. Además, el agente debe presentar alta relaxividad, baja toxicidad y buena biocompatibilidad. En esta Tesis utilizamos diferentes estrategias para preparar dendrímeros radicales solubles en agua, jugando con diferentes tipos de dendrímeros, enlaces y estructuras supramoleculares. Los aminoácidos pueden ser un medio de enlace ideal para preparar dendrímeros solubles. Se han elegido tirosina y lisina como conectores entre las ramas del dendrímero polifosforhidrazona (PPH) y los radicales PROXYL. En el grupo se había iniciado la síntesis de cuatro generaciones de dendrímeros radicales de PPH con tirosina como enlazador (Gn-Tyr (PROXYL)-COOLi, n = 0-3). Son solubles en agua, presentan alta relajatividad (desde 1,39 mM- 1s- 1 en G0 a 12,96 mM-1s-1 en G3) y baja citotoxicidad. Con lisina se han sintetizado cuatro generaciones de dendrímeros de PPH (Gn-Lys(BOC)-COOMe, n = 0-3). Sin embargo, en condiciones ácidas, en generaciones superiores a G0, el enlace P-N no es estable. Hemos podido determinar que el G1-Lys(BOC)-COOLi presenta liberación de lisina a pH 7,7. Por lo tanto, se puede controlar la degradación del dendrímero mediante la variación del pH, abriendo un nuevo campo de investigación. Otra estrategia ha sido el uso de dendrímeros que son solubles en agua, como aquellos basados en oligoetilenglicol (OEG). Se han sintetizado y caracterizado dos generaciones de dendrímeros funcionalizados con 5 y 20 radicales PROXYL. Son solubles en agua, no citotóxicos y tienen una buena relajatividad: el dendrímero radical G1-OEG-PROXYL tiene un valor de r1 (3.4 mM−1s−1) similar al del Gd-DTPA (3.2 mM−1s−1) ampliamente utilizado en clínica. Una tercera posibilidad es el uso de compuestos anfifílicos para preparar estructuras supramoleculares autoensambladas como nanopartículas. Hemos utilizado polímeros dendrítico-lineal-dendrítico basados en dendrones (bis-MPA) al final de una cadena de poli (etilenglicol). Se han sintetizado tres generaciones diferentes mediante química click (G1-, G2- y G3-MPA-PEG20k-TEMPO) y se ha obtenido una suspensión homogénea de nanopartículas G2 (G2NPs) en agua. Mientras que los G2NP forman nanopartículas esféricas, el G2 disuelto directamente en agua forma nanofibras. No son citotóxicos y los G2NP presentan una relajatividad ligeramente mayor que el G2. También hemos explorado la posibilidad de obtener no solo dendrímeros magnéticos sino también fluorescentes para tener AC bimodales para aplicaciones de imagen de resonancia magnética y fluorescencia. Hemos sintetizado seis dendrímeros radicales basados en oligo (estiril)benceno fluorescentes. En disolventes orgánicos, estos compuestos presentan simultáneamente fluorescencia y relajatavidad. Para obtener estos compuestos en solución acuosa, se han encapsulado preparando micelas de CTAB. Dichos sistemas, con los dendrímeros radicales en su interior, mantienen las propiedades magnéticas y fluorescentes. Finalmente, se ha estudiado tanto en ratones sanos como portadores de glioblastoma GL261, la capacidad de contraste in vivo del dendrímero radical G3-Tyr(PROXYL)-COONa (G3). Los estudios de biodistribución muestran una mejora del contraste principalmente en la corteza renal y la pelvis, así como una acumulación selectiva del dendrímero radical en el tumor cerebral. G3 proporciona una mejora de contraste similar a los AC comercial basados en Gd y un mayor tiempo de circulación en él organismo.

Similar Items