Síntesis total de la Anfidinolida B1

[spa] En esta Tesis Doctoral se ha estudiado la síntesis total de la Anfidinolida B1, un macrociclo de 26 miembros aislado por primera vez por Shimizu y colaboradores en 1994 en Santo Tomás, una de las Islas Vírgenes de los Estados Unidos de América. La molécula es citotóxica a nivel nM. La retrosín...

Full description

Bibliographic Details
Author: Barnils Rodríguez-González, Cristian
Format: doctoral thesis
Status:Published version
Publication Date:2025
Country:España
Institution:Universidad de Barcelona
Repository:Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:oai:diposit.ub.edu:2445/223672
Online Access:https://hdl.handle.net/2445/223672
http://hdl.handle.net/10803/695499
Access Level:Open access
Keyword:Química farmacèutica
Pharmaceutical chemistry
Description
Summary:[spa] En esta Tesis Doctoral se ha estudiado la síntesis total de la Anfidinolida B1, un macrociclo de 26 miembros aislado por primera vez por Shimizu y colaboradores en 1994 en Santo Tomás, una de las Islas Vírgenes de los Estados Unidos de América. La molécula es citotóxica a nivel nM. La retrosíntesis diseñada en el grupo desconecta la molécula en cuatro fragmentos de complejidad similar. La síntesis de cada fragmento se resume a continuación. Fragmento I. Se han optimizado diferentes caminos sintéticos para llegar a la (E)-3-metil-4-yodo-3-buten-2-ona (1), un intermedio clave para la síntesis del Fragmento I. En primer lugar, se llevó a cabo la alquilación con yodoformo a partir del metilalonato de dietil, transformación que ya se había empleado anteriormente en nuestro grupo de investigación. Después de obtener 1 a escala multigram, se procedió en esta Tesis a la alilación enantioselectiva de este intermedio, llegando al alcohol terciario deseado con buen rendimiento y exceso enantiomérico. Finalmente, se protegió al grupo hidroxilo como éter de terco-butildimetilsilil de manera cuantitativa. Así pues, se pudo sintetizar satisfactoriamente el Fragmento I de la Anfidinolida B1 a escala multigram. Con la finalidad de encontrar una alternativa más rápida y eficiente, también se ha estudiado una ruta sintética conocida que parte del metacrilato de metilo. Esta ruta transcurre en cinco etapas cortas y con rendimiento cuantitativo hasta llegar a 1. Por lo tanto, se puede concluir que es una ruta excelente porque, aunque tiene una etapa más que la que partía del malonato de dietil, desarrollada por el Dr. Cascales, las reacciones son más cortas y los reactivos más baratos. También se ha ensayado una nueva ruta, propuesta en nuestro grupo, que parte de la 3-metilbut-3-en-2-ona. Aunque las etapas de eliminación y de transhalogenación tienen rendimientos menores a los esperados, nos permite llegar al precursor 1 en solo tres pasos (y los dos primeros pueden realizarse "one pot"). Por lo tanto, esta vía nos permite reducir a la mitad el número de etapas, usando reactivos económicos. Fragmento II En el capítulo 3 se describe la síntesis de una nueva versión del Fragmento II. Los estudios realizados con anterioridad en nuestro grupo demostraron que la vinilo cetona presente en este fragmento era demasiado lábil. Por ello, decidimos preparar la propenil cetona correspondiente, que debería ser menos propensa al ataque de nucleófilos. El nuevo Fragmento II se preparó siguiendo la retrosíntesis diseñada anteriormente. También se optimizaron algunos pasos, como la formación del doble enlace, que se llevó a cabo con rendimientos excelentes siguiendo el método de Ando. Así pues, vamos a preparar el Fragmento II en 11 etapas y un 7% de rendimiento a partir del (S)-lactato de metilo. También vamos a estudiar otra nueva ruta sintética propuesta en la Tesis del Dr. Cascales, pero no culminada por él. En ésta, se empleó pseudoefedrina como auxiliar quiral (Myers et al.), en concreto (1R,2R)-pseudoefedrina, que fue acilada con anhídrido propanoico. Después se generó in situ el enolado correspondiente con LDA, que reaccionó con (R)-óxido de propileno. Una vez obtenido el producto deseado, se eliminó el auxiliar quiral por tratamiento con ácido sulfúrico en agua y dioxano, obteniendo así la correspondiente lactona. Así, en sólo tres etapas se llegó al epímero en C4 de la lactona antes preparada, que tiene un centro estereogénico con la configuración inversa a la del producto natural. Más adelante habrá que invertir este estereocentro, por ejemplo, formando el éster mediante una reacción de Mitsunobu. A partir de ahí, se siguió un camino nuevo, no investigado en la Tesis antes mencionada, que consiste en reducir la lactona al correspondiente lactol con DIBALH y realizar in situ la olefinación del lactol con un iluro de tributilfosfonio, consiguiendo el producto deseado como un único diastereómero y con un rendimiento excelente. Una vez obtenida la olefina deseada, se realizó una dihidroxilación de Sharpless. El diol formado se protegió en forma de cetal isopropilidénico. Después se transformó el éster en la correspondiente medición de Weinreb, que se hizo reaccionar con el bromuro de 1-propenilmagnesis para dar el Fragmento II, pero con la configuración inversa, en C25-OH, a la del producto natural. De esta manera hemos completado la segunda vía o aproximación al Fragmento II, que requiere una reacción de inversión adicional. Habrá que realizar esta inversión (de la configuración de C25-OH) y después proceder a la esterificación con el resto del esqueleto. Este segundo camino implica un total de 9 etapas, con un rendimiento global del 13%. Fragmento III. Se ha completado la síntesis del Fragmento III, en 9 etapas a partir del auxiliar de Evans, con un rendimiento global del 15%. Como mejoras respecto a síntesis anteriores del Fragmento III, se ha conseguido optimizar la reacción de alquilación (alilación con 2,3-dibromopropeno) del auxiliar de Evans acilado, con un rendimiento reproducible ≥ 78%. También se ha optimizado la etapa de hidrólisis de la acil-oxazolidinona, con borohidruro de sodio concentrado en agua, obteniendo un rendimiento ≥ 85%. Se ha preparado el Fragmento III "alargado", para evitar un segundo acoplamiento de Negishi. Fragmento IV. Este Fragmento se preparó a partir del 1,4-butandiol en seis etapas y con un 46% de rendimiento. Unión de Fragmentos. Con la finalidad de llegar a la Anfidinolida B1, se realizó en primer lugar la unión del Fragmento I con el Fragmento III "alargado", mediante un acoplamiento de Negishi. Posteriormente, la desprotección del hidroxilo primario, seguida de una oxidación permitió obtener el alcohol correspondiente. Este se unió con el Fragmento IV mediante una olefinación de Julia–Kocienski. Finalmente, la cadena carbonada de la Anfidinolida B1 se completó mediante la formación del éster con el Fragmento II, vía una reacción de Shiina. Desgraciadamente, sólo se llegó a un total de 6 mg del intermedio acíclico deseado (el precursor sobre el que, en forma de C16-OH o como C16-OTBS, esperábamos efectuar una RCM). En la práctica, para llegar a obtener 6 mg del precursor de la reacción de ring-closing metathesis se requirieron 38 etapas totales con un rendimiento global del ~3% (longest linear sequence, 15 etapas). No disponemos en nuestro laboratorio de cantidades suficientes de todos los intermedios sintéticos —de los cuatro fragmentos— para repetir las últimas operaciones y para optimizar de nuevo la reacción de esterificación de Shiina.

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