Síntesis total de la Anfidinolida B(2)
En esta Tesis doctoral se ha abordado la síntesis total de la Anfidinolida B2, un macrociclo de 25 miembros aislado por primera vez por Shimizu y colaboradores en 1994 en Brewer’s Bay, Santo Tomás, una de las Islas Vírgenes de los Estados Unidos de América. Posee una estructura compleja y una import...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2021 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/673064 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/673064 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Química orgànica Química orgánica Organic chemistry Síntesi orgànica Síntesis orgánica Organic synthesis Antibiòtics Antibióticos Antibiotics Productes naturals Productos naturales Natural products Ciències Experimentals i Matemàtiques 547 |
| Sumario: | En esta Tesis doctoral se ha abordado la síntesis total de la Anfidinolida B2, un macrociclo de 25 miembros aislado por primera vez por Shimizu y colaboradores en 1994 en Brewer’s Bay, Santo Tomás, una de las Islas Vírgenes de los Estados Unidos de América. Posee una estructura compleja y una importante toxicidad. Aunque actualmente se acepta la propuesta de estructura de Carter (2013), esta no ha sido confirmada todavía, por lo que su síntesis total es un objetivo muy atractivo. Nuestra retrosíntesis se basa en la desconexión del macrólido en cuatro fragmentos más sencillos, cuya síntesis, optimización y unión son los objetivos de este trabajo. En el capítulo 2 se ha optimizado la preparación del Fragmento I, ya que la síntesis desarrollada anteriormente en el grupo presentaba ciertos inconvenientes. Por ello, decidimos optimizar la preparación de la cetona 10, un intermedio clave. Se investigaron seis rutas, concluyendo que más adecuada para preparar el Fragmento I transcurría en seis etapas a partir del metil-malonato de dietilo y con un rendimiento del 44%. En el capítulo 3 abordamos la optimización de la síntesis del Fragmento II. Inicialmente optimizamos una síntesis anterior, obteniendo el Fragmento II en 11 etapas y con un 17% de rendimiento a partir del (S)-lactato de metilo. Debido al elevado número de etapas de esta síntesis, exploramos dos alternativas. Pese a los prometedores resultados iniciales, ninguna de las dos rutas resultó factible. Una cuarta vía alternativa, no ha podido ser explorada por falta del material necesario. El Fragmento III se preparó en el capítulo 4 siguiendo una retrosíntesis anteriormente descrita en nuestro grupo. No obstante, obtuvimos resultados desalentadores en las transformaciones iniciales, por lo que se optó por modificar esta parte problemática de la ruta, preparando los mismos intermedios a partir de otros materiales de partida. De esta manera obtuvimos el Fragmento III en seis etapas y con un 52% de rendimiento a partir del butano-1,4-diol. Debido a que el Fragmento IV presenta ciertos grupos lábiles, en el capítulo 5 se estudió la preparación del Fragmento IV acortado, una versión más sencilla del fragmento inicial. Para ello se prosiguió una retrosíntesis anterior. Debido a que una etapa intermedia transcurría con rendimientos moderados y poco reproducibles, se estudió una aproximación alternativa. No obstante, los resultados eran peores que los de la ruta inicialmente propuesta, por lo que esta se descartó, preparando finalmente el Fragmento IV en tres etapas con un 44% de rendimiento a partir del 2,3-dibromopropeno. Una vez obtenidos los distintos Fragmentos, se procedió a su unión en el capítulo 6. En primer lugar, unimos el Fragmento I con el IV a través de un acoplamiento cruzado de Negishi. El compuesto obtenido se transformó en el yoduro correspondiente, que se sometió a un segundo acoplamiento de Negishi. Este transcurrió con rendimientos bajos y, además, era muy poco reproducible. Por ello, estudiamos una ruta alternativa que evitase esta transformación. Así pues, desarrollamos una nueva vía que promete ser una mejor alternativa que la originalmente propuesta. Solo se pudo llevar esta ruta a escala reducida, por lo que estos resultados aún no son concluyentes. El compuesto así obtenido, resultante de la unión de los Fragmentos I y IV, se sometió a la desprotección del hidroxilo terminal y se introdujo el grupo epoxialdehído deseado mediante una oxidación de Dess–Martin y una epoxidación de Jørgensen. Más tarde, se añadió el Fragmento III mediante una olefinación de Julia–Kocienski y se hidrolizó el éster con trimetilsilanoato de potasio. A continuación, una esterificación de Shiina permitió unir el último Fragmento, el Fragmento II. Estas etapas transcurrieron con rendimientos bajos, por lo que se optimizaron. Pese a nuestros intentos, solo se pudieron obtener rendimientos moderados. En estos momentos estamos llevando a cabo la siguiente etapa, la metátesis de cierre de anillo, y esperamos los resultados correspondientes. |
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