Identificación de componentes moleculares sinápticos que contribuyen a la vulnerabilidad de los terminales nerviosos motores en un modelo múrido de atrofia muscular espinal
La Atrofia Muscular Espinal (AME), la causa genética más frecuente de mortalidad infantil, es una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva caracterizada por la pérdida de las motoneuronas α de la médula espinal, debilidad muscular y parálisis progresiva de los músculos axiales y proximales....
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2016 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Sevilla (US) |
| Repositorio: | idUS. Depósito de Investigación de la Universidad de Sevilla |
| OAI Identifier: | oai:idus.us.es:11441/51850 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/11441/51850 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Neurofisiología Fisiología animal |
| Sumario: | La Atrofia Muscular Espinal (AME), la causa genética más frecuente de mortalidad infantil, es una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva caracterizada por la pérdida de las motoneuronas α de la médula espinal, debilidad muscular y parálisis progresiva de los músculos axiales y proximales. La AME está causada por la pérdida o mutación en homocigosis del gen de Supervivencia de Motoneuronas 1 (SMN1), que codifica para la proteína de Supervivencia de Motoneuronas (SMN). Esta proteína se expresa ubicuamente y es importante en el ensamblaje de las ribonucleoproteínas pequeñas nucleares (snRNP). En modelos de ratón de AME, la liberación de neurotransmisor está gravemente alterada. Sin embargo, los mecanismos moleculares de la disfunción sináptica y las bases de la vulnerabilidad muscular selectiva se desconocen. Los objetivos del presente estudio fueron obtener una visión más profunda del origen del déficit de la liberación de neurotransmisor en los terminales nerviosos motores, e investigar las bases moleculares de la vulnerabilidad muscular selectiva en AME. Con este fin, se compararon las propiedades moleculares y funcionales de los terminales nerviosos en músculos con diferente grado de vulnerabilidad en el modelo de ratón SMNΔ7 usando técnicas electrofisiológicas, inmunomarcaje, microscopia de fluorescencia confocal y análisis cuantitativo de imágenes. Los resultados muestran que los niveles de expresión de sinaptotagmina-2 (Syt2), y su proteína de interacción, la proteína de la vesícula sináptica 2 (SV2) B, estaban muy reducidos en los terminales AME en comparación con los controles, mientras que otras proteínas sinápticas, como sintaxina-1B ( Stx1B) y sinaptotagmina-7 (Syt7), no se vieron afectados. También se encontró que sinaptotagmina-1 (Syt1) se somete a un proceso de regulación fisiológica a la baja durante el desarrollo postnatal en los terminales nerviosos de los músculos más vulnerables, pero no en los menos afectados, lo que podría ser particularmente crítico cuando Syt2 está también patológicamente disminuida. Además, los ratones SMN7 muestran una reducción en la densidad de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje tipo P/Q en la unión neuromuscular. En consonancia con la reducción de los canales de Ca2+ y el bajo contenido de Syt2, Syt1 y SV2B en las sinapsis neuromusculares más afectadas, el análisis funcional de la neurotransmisión reveló una gran reducción en la liberación evocada, una alteración de la plasticidad a corto plazo, una baja probabilidad de liberación y la incapacidad para modular normalmente el número de sitios de liberación activos. Por último, a pesar de las alteraciones estructurales y funcionales que caracterizan a los terminales nerviosos motores en AME, todavía conservan la capacidad de regular positivamente, en cierta medida, la neurotransmisión en presencia de moduladores de la liberación sináptica. Conjuntamente, proponemos que la gran reducción de Syt2 y SV2B es un factor clave en el déficit funcional sináptico y que la regulación fisiológica de Syt1 juega un papel determinante en la vulnerabilidad muscular selectiva en AME. |
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