Revealing the role of early immune responses to control MERS-CoV infection in a camelid model
El coronavirus de la síndrome respiratòria de l’Orient Mitjà (en anglès, MERS-CoV) causa una elevada letalitat a les persones. Es pensa que aquest patogen zoonòtic emergent ha evolucionat a partir d’un coronavirus de rat penat, però el dromedari és l’única font confirmada d’infecció zoonòtic. Malgra...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/671333 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/671333 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Mers-coronavirus Immunopatogènia Inmunopatogenia Immunopathogenesis Camèlid Camélido Camelid Ciències de la Salut 619 |
| Sumario: | El coronavirus de la síndrome respiratòria de l’Orient Mitjà (en anglès, MERS-CoV) causa una elevada letalitat a les persones. Es pensa que aquest patogen zoonòtic emergent ha evolucionat a partir d’un coronavirus de rat penat, però el dromedari és l’única font confirmada d’infecció zoonòtic. Malgrat la reducció global de casos de MERS des de 2015, el virus segueix essent enzoòtic en dromedaris de la Península Aràbiga i Àfrica. A les persones, els casos greus associats a la infecció per MERS-CoV són la conseqüència d’un dany alveolar difús. Pel contrari, els camèlids, el principal reservori del virus, són portadors asimptomàtics del MERS-CoV, fet que suggereix un paper fonamental de la resposta immunitària innata en el control de la infecció en aquests animals. L’objectiu de l’estudi I d’aquesta tesi doctoral avaluà la transcripció de gens involucrats en la resposta immunitària en el tracte respiratori d’alpaques infectades amb MERS-CoV Qatar15/2015 (clade B). Els IFN tipus I i III es van transcriure al seu màxim nivell només a la mucosa nasal de les alpaques i en concomitància amb el pic de la infecció (moment de màxima càrrega vírica al tracte respiratori), fet que es va donar 2 dies després de la infecció (dpi). Aquesta transcripció es va associar a la inducció de gens estimulats per interferó (ISG) al llarg de tot el tracte respiratori. Simultàniament a la infiltració focal lleu de leucòcits a la mucosa i submucosa nasal, també es va observar una regulació positiva de la citocina antiinflamatòria IL10 i una transcripció esmorteïda de gens proinflamatoris sota el control de NF-κB. En el pulmó, la transcripció primerenca (1 dpi) de quimiocines (CCL2 i CCL3) es va correlacionar amb una acumulació lleu i transitòria de leucòcits principalment mononuclears. Una regulació estricta dels IFNs en pulmons amb expressió de ISGs i una resposta inflamatòria controlades podrien contribuir a l’eliminació del virus sense causar dany tissular. Per tant, la mucosa nasal, la principal diana del MERS-CoV en camèlids, és fonamental per impulsar una resposta immunitària innata eficient basada en l’activació d’ISGs, així com dels efectes antiinflamatoris duals dels IFNs de tipus III i l’IL10. Tots els virus epidèmics contemporanis pertanyen al clade B. Per tant, les soques d’aquest clade B sembla que tenen avantatges adaptatives sobre el clade A en persones i hostes reservoris. A l’estudi II d’aquesta tesi doctoral es va comparar una soca de clade A de les epidèmies inicials (EMC / 2012) amb una soca de la clade B (Jordan-1/2015) en un model d’alpaca que avaluà paràmetres virològics i immunològics. A més, la soca Jordan-1/2015 té una deleció parcial d’aminoàcids (aa) en el motif d’unió de l’ARN bicatenari (ds) de la proteïna del marc de lectura oberta 4a (ORF4a). Els animals inoculats amb la soca Jordan-1/2015 van tenir una major replicació del MERS-CoV al tracte respiratori i una major disseminació viral nasal, fet que indicaria una millor aptitud i capacitat de transmissió que la seva contrapart de la soca del clade A. A la mucosa nasal, la soca Jordan-1/2015 va provocar una resposta primerenca d’IFNs a 1 dpi, cosa que confirmaria el paper de l’ORF4a com antagonista d’IFNs en condicions in vivo. No obstant, les dues soques van provocar la màxima transcripció d’ISGs durant el pic de la infecció (2 dpi), correlacionant-se amb una disminució de les càrregues víriques tissulars (evident a 3 dpi). L’anàlisi d’alineació del genoma va mostrar diverses substitucions d’aa específiques del clade B que es produeixen a la replicasa i la proteïna S, fet que podria explicar una millor adaptació de les soques del clade B en els camèlids. |
|---|