Characterization of HIV-1 elite controller envelope glycoproteins and incorporation as candidate antigens in a virus-like particle vaccine platform
El desenvolupament accelerat d'una vacuna contra el SARS-CoV-2 es va beneficiar de dècades de recerca sobre el VIH. Tot i aquests avenços, només s'ha aconseguit un èxit modest en el desenvolupament d'una vacuna efectiva contra el VIH. Desenvolupar una vacuna contra el VIH ha demostrat...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:321874 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/321874 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Controlador d'elit Elite Controller Controlador de élite Embolcall Envelope Envuelta VIH HIV Ciències de la Salut |
| Sumario: | El desenvolupament accelerat d'una vacuna contra el SARS-CoV-2 es va beneficiar de dècades de recerca sobre el VIH. Tot i aquests avenços, només s'ha aconseguit un èxit modest en el desenvolupament d'una vacuna efectiva contra el VIH. Desenvolupar una vacuna contra el VIH ha demostrat ser especialment difícil a causa de l'alta taxa de mutació del virus, l'evasió del sistema immunitari i la manca d'una immunitat protectora natural en les persones infectades. En conseqüència, cal desenvolupar nous immunògens i estratègies que puguin induir una resposta d'anticossos neutralitzants de gran amplitud, juntament amb respostes cel·lulars protectores. L'estudi de casos poc freqüents de persones que viuen amb el VIH que poden controlar naturalment la replicació del virus i la progressió de la malaltia podria proporcionar indicis sobre els mecanismes de control viral. En particular, els controladors d'elit (EC) mantenen càrregues virals baixes i nivells estables de limfòcits CD4+ durant períodes prolongats en absència de tractament antiretroviral per mecanismes encara poc definits, incloent factors genètics, immunològics i virals. Alguns EC presenten virus amb glicoproteïnes d'embolcall (Env) defectuoses que podrien contribuïr a aquest fenotip. La hipòtesi inicial és que les seqüències d'Env d'EC presenten propietats específiques potencialment beneficioses per a l'equilibri patogènesi viral/respostes immunitàries, incloent els anticossos àmpliament neutralitzants. Addicionalment, la seva incorporació en vacunes basades en partícules similivíriques (VLP) d'alta densitat antigènica, podria millorar la seva immunogenicitat. Per avaluar-ho, es va caracteritzar funcionalment una àmplia col·lecció de clons d'Env d'EC i van seleccionar Env representatives amb la millor expressió i antigenicitat per ser incorporades a les VLP. La selecció es va basar en l'exposició i detecció d'epítops neutralitzants. La caracterització funcional va confirmar que les Env d'EC eren menys funcionals en comparació als progressors i controladors virèmics. Aquesta anàlisi es va complementar amb la caracterització longitudinal de la resposta humoral en 79 mostres de plasma de la cohort ECRIS. Els EC que mantenen el control durant períodes prolongats (controladors persistents, PC) es van comparar amb aquells que el perden eventualment (controladors transitoris, TC). Tot i que les seves capacitats neutralitzants eren heterogènies, no es van observar diferències entre els dos subgrups. Els PC mostraven una dominància d'al·lels protectors HLA-B respecte als no protectors, mentre que els TC no presentaven cap dels principals al·lels protectors, confirmant una interacció variable entre factors virològics, immunològics i genètics en aquest fenotip. Per desxifrar els mecanismes de control, vàrem caracteritzar la pèrdua de control d'un EC 32 anys després del diagnòstic. Es va realitzar un estudi virològic i immunològic complet. Es va avaluar longitudinalment la dinàmica del reservori, les quasiespècies virals, la funcionalitat dels clons d'Env i la neutralització autòloga. Es van identificar canvis en l'evolució i funció de les seqüències virals que es reflectien en la resposta immune analitzada, suggerint un escenari virològic i immunològic altament dinàmic durant el període de control, i no un comportament estàtic, en el cas estudiat. En paral·lel, vam caracteritzar antígens candidats seleccionats entre els ancestres comuns més recents (MRCA) d'Env d'EC i incorporar a VLPs com a proteïnes de fusió per obtenir partícules amb alta densitat antigènica. Els reptes tècnics d'aquesta estratègia, van portar a la producció estàndard de VLP i a assaigs preliminars d'immunogenicitat amb antígens formulats en DNA i administrats in vivo per electroporació. Dues dosis van mostrar immunogenicitat, però no inducció d'anticossos neutralitzants. Serà necessari refinar la producció de VLPs i el nombre de dosis per millorar l'eficiència global. En conjunt, tant l'estudi dels mecanismes de control en fenotips extrems, com el paper d'Env, mostren un gran potencial per informar el desenvolupament de noves estratègies terapèutiques contribuint a la curació del VIH i al desenvolupament de vacunes. |
|---|