DELOS nanovesicles for the subcutaneous and oral delivery of challenging-to-formulate compounds
La medicina ha evolucionat molt en les últimes dècades, des de les tradicionals molècules petites (small molecules) biodisponibles per via oral a noves modalitats de fàrmacs amb menor biodisponibilitat o solubilitat i que requereixen estratègies innovadores d’administració. Aquestes noves estratègie...
| Author: | |
|---|---|
| Format: | doctoral thesis |
| Status: | Published version |
| Publication Date: | 2024 |
| Country: | España |
| Institution: | CBUC, CESCA |
| Repository: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/692832 |
| Online Access: | http://hdl.handle.net/10803/692832 |
| Access Level: | Embargoed access |
| Keyword: | Nanovesícules Nanovesicles Nanovesículas DELOS Administració de fàrmacs Drug Delivery Systems Administración de fármacos Ciències Experimentals 54 |
| Summary: | La medicina ha evolucionat molt en les últimes dècades, des de les tradicionals molècules petites (small molecules) biodisponibles per via oral a noves modalitats de fàrmacs amb menor biodisponibilitat o solubilitat i que requereixen estratègies innovadores d’administració. Aquestes noves estratègies d’administració busquen millorar la solubilitat i estabilitat dels nous fàrmacs, assegurant una administració selectiva cap a òrgans, teixits i cèl·lules específiques. En aquest context, les nanovesícules DELOS, també conegudes com a Quatsomes, són una solució prometedora per abordar els desafiaments associats als nous fàrmacs. Les nanovesícules DELOS es componen d’esterols i tensioactius iònics i es produeixen amb la tecnologia DELOS (Despressurització d’una Solució Orgànica Líquida Expandida), un mètode eco-eficient, escalable i d’una sola etapa, que fa servir CO₂ comprimit per la producció de sistemes col·loidals. Les nanovesícules DELOS han demostrat extensament el seu potencial per l’administració de diversos fàrmacs, des de molècules petites fins a biològics, a través de les vies d’administració intravenosa i tòpica, però no s’han estudiat per altres vies, limitant així la seva versatilitat. Aquesta tesi té l’objectiu d’explorar el potencial de les nanovesícules DELOS com a sistemes d’administració de fàrmacs formulats específicament per les vies subcutània i oral. Amb aquesta finalitat, s’ha realitzat un disseny d’experiments per optimitzar la composició de les nanovesícules DELOS, emprant exclusivament excipients llistats a la base de dades d’ingredients inactius de la Food and Drug Administration (FDA) d’Estats Units. Amb relació a l’administració subcutània, s’ha desenvolupat un sistema híbrid per a l’administració prolongada de fàrmacs. Les nanovesícules DELOS optimitzades s’han gelificat, obtenint-se hidrogels termorreversibles. Mitjançant caracteritzacions reològiques s’ha determinat la composició més adequada per a l’administració subcutània, amb la que s’obté un hidrogel injectable a 22 °C i que forma un reservori cohesiu a 37 °C. Posteriorment, una molècula hidrofòbica “Beyond the rule of five” s’ha integrat en aquest sistema híbrid. Primer, s’ha integrat en les nanovesícules assolint-se una eficiència d’encapsulació molt elevada i una bona estabilitat a 5 ± 3 °C i a 40 ± 3 °C. Seguidament, el nanoconjugat s’ha gelificat i mitjançant un test d’alliberament in vitro s’ha determinat la cinètica d’alliberament del nanoconjugat durant 10 h, demostrant el potencial del sistema híbrid per a l’administració subcutània de fàrmacs. Per a l’administració oral, s’ha avaluat l’impacte de les nanovesícules DELOS en l’epiteli intestinal, emprant models cel·lulars Caco-2. Primer s’ha preparat un nanoconjugat de nanovesícules DELOS amb una proteïna (albúmina de sèrum boví). Amb microcalorimetria de titulació isotèrmica s’ha observat que la proteïna s’uneix a les nanovesícules hidrofòbicament i que la unió és suficientment forta per evitar un alliberament prematur. També s’han preparat nanoconjugats alternatius integrant una molècula petita (lucifer yellow) i una proteïna de major pes molecular (insulina). Els assajos de permeació en cèl·lules han mostrat diferent efecte de les nanovesícules DELOS en funció de la molècula integrada. Finalment, per aprofitar el seu potencial en aplicacions gastrointestinals, s’ha obtingut una primera prova de concepte d’un biosensor basat en nanovesícules i oligonucleòtids per la detecció de miRNA21, un micro-RNA sobreexpressat en càncers colorectals. El biosensor ha presentat un límit de detecció molt baix i elevada especificitat, demostrant el potencial de les noves nanovesícules DELOS, no només per a l’administració de fàrmacs sinó també com a biosensors. |
|---|