Omomyc as a novel therapeutic strategy against metastatic triple-negative breast cancer, alone and in combination with the standard of care
Aquesta tesi avança els nostres coneixements sobre la inhibició de MYC com a estratègia terapèutica contra el càncer de mama triple negatiu (TNBC), una malaltia agressiva amb mal pronòstic i opcions de tractament limitades. MYC és un factor de transcripció que està desregulat a la majoria dels cànce...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/694828 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/694828 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Càncer de mama triple negatiu Triple-negative breast cancer Cáncer de mama triple negativo MYC Ciències de la Salut 616 |
| Sumario: | Aquesta tesi avança els nostres coneixements sobre la inhibició de MYC com a estratègia terapèutica contra el càncer de mama triple negatiu (TNBC), una malaltia agressiva amb mal pronòstic i opcions de tractament limitades. MYC és un factor de transcripció que està desregulat a la majoria dels càncers humans i els nivells del qual són desproporcionadament elevats al TNBC en comparació amb altres subtipus moleculars de càncer de mama. Funciona com un impulsor de la tumorigènesi i com a modulador dels mecanismes de resposta al dany de l'ADN (DDR). El nostre laboratori va desenvolupar Omomyc, el primer inhibidor directe de MYC a arribar a un assaig clínic de Fase 2. Prèviament havíem demostrat que la inhibició de MYC a través del transgèn Omomyc és eficaç contra el càncer de mama metastàtic, i ara mostrem que, en models de TNBC, la miniproteïna Omomyc és capaç de bloquejar el programa transcripcional de MYC més eficaçment que el transgèn, i té potents propietats antitumorals i antimetastàtiques. In vitro, hem identificat un panell de gens que podrien explicar els efectes antimetastàsics d'Omomyc i tenir valor pronòstic a TNBC. A més, hem demostrat el mecanisme d'acció d'Omomyc i la unió a la seva diana mitjançant l'assaig de lligació per proximitat in situ (isPLA). In vivo, la miniproteïna Omomyc pot prevenir eficaçment la implantació de cèl·lules de TNBC als pulmons i frenar el creixement tumoral. El potent efecte de la miniproteïna com a monoteràpia ens va portar a provar la seva eficàcia en combinació amb tractaments estàndard per al TNBC. Vàrem començar combinant Omomyc amb quimioteràpia, particularment taxans, contra els quals MYC és considerat un mecanisme de resistència. Els nostres resultats demostren que la miniproteïna actua sinèrgicament amb la quimioteràpia en totes les línies cel·lulars provades, augmentant la mort cel·lular i permetent la reducció de la dosi de quimioteràpia. A més, revelem un nou mecanisme mitjançant el qual Omomyc disminueix l'expressió dels gens DDR a TNBC, causant defectes a la DDR i induint dany a l'ADN per si mateix. Això crea una oportunitat única per a combinacions terapèutiques en el context de DDR. Quan es combina amb inhibidors de PARP (PARPi), el tractament estàndard per a tumors TNBC amb mutacions germinals a BRCA, Omomyc potencia el dany a l'ADN i reverteix la resistència tant intrínseca com adquirida a PARPi en diversos models. És important destacar que, utilitzant models derivats de pacients i mostres clíniques, hem identificat que l'activitat transcripcional de MYC és un potencial biomarcador predictiu de resistència a PARPi. Això suggereix que es podrien estratificar pacients en funció de l'activitat de MYC i seleccionar tractaments d'acord amb això. A la secció final d'aquesta tesi, presentem evidència preliminar que la combinació Omomyc-PARPi és efectiva no només en models de TNBC amb mutacions a BRCA, sinó també en models de TNBC amb BRCA funcional. A més, explorem el potencial terapèutic d'aquesta combinació en altres neoplàsies relacionades amb BRCA, com ara els càncers de pàncrees i ovari, suggerint que l'aplicació d'aquesta estratègia de tractament pot anar més enllà del TNBC. Els nostres descobriments destaquen el potencial terapèutic d'Omomyc i estableixen les bases per combinar la inhibició de MYC amb PARPi, particularment en tumors TNBC resistents a PARPi. Aquesta estratègia representa un enfocament prometedor per abordar una necessitat clínica no satisfeta en aquest tipus de càncer tan agressiu, i més enllà. |
|---|