| Sumario: | La síndrome de distrés respiratori agut (ARDS) és una insuficiència respiratòria aguda amb una incidència global a Europa de 17,9 per cada 100.000 persones-any. Tot i els avenços en el tractament de suport dels pacients amb ARDS, la mortalitat continua sent alta (40%) i els pacients que sobreviuen presenten seqüeles persistents. Actualment no existeix un tractament efectiu. La fisiopatologia de l'ARDS es caracteritza per l'activació de la coagulació i la inflamació a nivell pulmonar, juntament amb el trencament de la barrera alveolar-capil·lar. Això comporta la formació d'edema proteic, la infiltració dels neutròfils cap al compartiment alveolar i l'activació dels macròfags cap a un fenotip pro-inflamatori. Estudis previs en models pre-clínics de lesió pulmonar aguda (ALI) i en pacients amb ARDS han demostrat els efectes beneficiosos del anti-coagulants, tot i que aquests efectes positius es veuen contrarestats pel risc d'hemorràgia sistèmica. Els anti-coagulants podrien ser efectius gràcies a la seva activitat anti-inflamatòria a més de les seves propietats anti-coagulants. Atesa l'estreta interacció entre aquestes vies i la seva influència en la permeabilitat, els anti-coagulants també podrien restaurar la barrera alveolar-capil·lar. La nebulització dels anti-coagulants directament al compartiment alveolar podria augmentar l'eficàcia local i disminuir el risc d'hemorràgia sistèmica. La hipòtesi d'aquesta tesi és que l'heparina nebulitzada i/o antitrombina (ATIII) limitaran la resposta pro-inflamatòria i pro-coagulant pulmonar després de la LPA, promovent, també, la restauració de la barrera alveolar-capil·lar. La co-administració dels anti-coagulants directament als pulmons mitjançant nebulització produirà un efecte sinèrgic que potenciarà les propietats de l'heparina i l'ATIII, reduint la lesió pulmonar i evitant el risc d'hemorràgia sistèmica. Com a part d'aquesta tesi es mostren els resultats de l'acció de l'heparina o l'ATIII específicament en poblacions pulmonars primàries de cèl·lules humanes lesionades i l'administració directa d'heparina i/o ATIII als pulmons per nebulització en un model de rata d'ALI. La nebulització d'heparina i/o d'ATIII atenuen la inflamació i coagulació pulmonar sense produir hemorràgia sistèmica en el model d'ALI. El tractament amb heparina nebulitzada modula els macròfags alveolars mitjançant la reducció dels efectors de TGF-β i NF-κB i la via de coagulació i disminueix el reclutament de neutròfils a l'espai alveolar. L'administració local d'ATIII augmenta els efectes beneficiosos en la coagulació, mentre que la combinació d'ATIII i heparina tenen un major impacte en la reducció de la permeabilitat i la disminució de la infiltració de macròfags en el compartiment alveolar. En estudiar l'acció translacional en humans d'ambdós anti-coagulants en poblacions cel·lulars humanes lesionades aïllades de biòpsies pulmonars, l'heparina disminueix l'expressió de marcadors proinflamatoris en els macròfags alveolars i desactiva la via NF-κB en cèl·lules alveolars tipus II; disminuint l'expressió dels seus mediadors i efectors. D'altra banda, l'ATIII redueix els nivells de mediadors proinflamatoris i augmenta les unions estretes en les cèl·lules alveolars tipus II lesionades. Els estudis actuals demostren que l'heparina nebulitzada i l'ATIII poden ser un tractament potencial per a la ARDS, ja que actuen en diferents vies i processos de la fisiopatologia d'aquesta síndrome. L'administració local d'anti-coagulants atenua la lesió pulmonar disminuint la inflamació, la coagulació i proveeix millores en la permeabilitat sense causar hemorràgia sistèmica.
|
|---|
