Exploring circulating tumor DNA features as biomarkers in microsatellite stable metastatic colorectal cancer
Els inhibidors del punt de control immunitari són un tipus de teràpia contra el càncer que funcionen millorant l'activitat del sistema immunitari contra les cèl·lules tumorals. Aquestes teràpies han demostrat un benefici particular en pacients els tumors dels quals tenen un alt nombre de mutaci...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:324155 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/324155 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Biòpsia líquida Liquid biopsy Biopsia líquida Càncer colorectal Colorectal cancer Cancer colorrectal Immunoteràpia Immunotherapy Inmunoterapia Ciències de la Salut |
| Sumario: | Els inhibidors del punt de control immunitari són un tipus de teràpia contra el càncer que funcionen millorant l'activitat del sistema immunitari contra les cèl·lules tumorals. Aquestes teràpies han demostrat un benefici particular en pacients els tumors dels quals tenen un alt nombre de mutacions i neoantígens. En aquest context, els tumors amb inestabilitat de microsatèl·lits alta (MSI-H) i els tumors amb mutacions en POLE, ambdós caracteritzats per tenir una elevada taxa de mutacions, han mostrat benefici clínic quan són tractats amb immunoteràpia. Desafortunadament, aquests subgrups només representen el 5-10% dels tumors colorectals metastàtics (mCRC), i la majoria dels pacients amb càncer colorectal metastàtic (90-95%) presenten tumors amb microsatèl·lits estables (MSS). Pel que fa al microambient tumoral, aquest grup principal cau predominantment en la classificació de tumors "immunoexclosos" i "immunodeserts", i típicament no es beneficien de la immunoteràpia. Tanmateix, aproximadament el 20% dels pacients amb càncer colorectal metastàtic amb estabilitat en els microsatèl·lits dins la nostra cohort van mostrar benefici clínic a la immunoteràpia. Per tant, identificar biomarcadors que puguin escrutar eficaçment aquesta població i identificar aquells que podrien beneficiar-se del tractament és una prioritat. Els biomarcadors actuals per a la immunoteràpia, com l'expressió de PD-1/PD-L1 i la càrrega mutacional tumoral (TMB), habitualment no compleixen amb els estàndards de rendiment requerits. Estudis previs han demostrat una alta concordança entre les alteracions en el nombre de còpies i mutacions somàtiques en teixit tumoral i plasma, donant suport a la possibilitat d'utilitzar la biòpsia líquida per a la caracterització del perfil molecular del tumor. La fracció tumoral (en anglès, Tumor Fraction) derivada de l'ADN tumoral lliure circulant (en anglès, circulating tumor DNA) ha demostrat valor pronòstic per a la supervivència global en algunes cohorts. No obstant això, l'estimació de la fracció tumoral basada en la presència d'alteracions en el nombre de còpies (CNA) presenta limitacions notables; per exemple, els tumors amb mutacions en POLE o tumors amb inestabilitat de microsatèl·lits (MSI) sovint no presenten alteracions en el nombre de còpies. A més, la fracció tumoral depèn de la cobertura de seqüenciació en alguns contextos, cosa que pot resultar en fluctuacions del senyal i falsos positius. A més, aquest mètode manca de sensibilitat. Per abordar aquestes limitacions, vam explorar una aproximació cost-efectiva utilitzant seqüenciació de genoma complet a baixa cobertura (en anglès, shallow whole genome sequencing) per analitzar paràmetres biofísics i moleculars de l'ADN tumoral lliure circulant, que inclouen la mida dels fragments, la posició dels nucleosomes i les freqüències dels motius terminals. En aquest context, vam desenvolupar el "Tumor Score", un nou biomarcador basat en la posició dels nucleosomes que ha demostrat significació estadística per a la predicció de la supervivència global i la supervivència lliure de progressió, tant en models de Cox univariats com multivariats. Cal destacar que el "Tumor Score" va funcionar millor que la fracció tumoral i es va mostrar útil per avaluar la pseudo-progresió com a eina complementària per a l'avaluació segons iRECIST. A més, vam desenvolupar el predictor "Tumor Group", un índex compost que integra la fracció tumoral amb el "Tumor Score". El "Tumor Group" estratifica en tres subgrups segons la detectabilitat de la fracció tumoral i la categoria del "Tumor Score", sent aquests subgrups "Sí-Alt" (fracció tumoral detectable i Tumor Score alt), "Sí-Baix" (fracció tumoral detectable i Tumor Score baix) i "No-Baix" (fracció tumoral no detectable i Tumor Score baix). Pel que fa al benefici clínic, vam trobar que els pacients en el subgrup "Sí-Alt" no es beneficiaven de la teràpia, mentre que els pacients en el subgrup "Sí-Baix", potencialment representant un fenotip biològic de transició en els tumors metastàtics de còlon, van mostrar una resposta immune parcial. |
|---|