Precision tolerance: antigen-specific phosphatidylserine-liposome based platform for autoimmune diseases
La pèrdua de la tolerància immunològica és un factor clau en el desenvolupament de les malalties autoimmunes, la prevalença de les quals continua en augment i afecta actualment al 5–10 % de la població mundial. Les estratègies terapèutiques convencionals se centren en l'alleujament simptomàtic,...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/695584 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/695584 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Immunoteràpia Immunotherapy Inmunotarapia Malaltia autoimmune Autoimmune disease Enfermedad autoinmune Liposomes Liposomas Ciències de la Salut 576 |
| Sumario: | La pèrdua de la tolerància immunològica és un factor clau en el desenvolupament de les malalties autoimmunes, la prevalença de les quals continua en augment i afecta actualment al 5–10 % de la població mundial. Les estratègies terapèutiques convencionals se centren en l'alleujament simptomàtic, teràpies substitutives o la immunosupressió d'ampli espectre. No obstant això, aquests enfocaments no aborden la disfunció immunològica subjacent i s'associen a greus efectes adversos. A pesar que els recents avanços han donat lloc a estratègies prometedores, persisteix una necessitat de desenvolupar teràpies segures i específiques enfront d'autoantígens capaços de restablir una tolerància immunològica duradora. Aquest treball explora una plataforma inmunoterapèutica basada en la biomimètica del mecanisme d'eliminació de cèl·lules apoptòtiques. Es van dissenyar liposomes enriquits en fosfatidilserina (PS) que encapsulen autoantígens rellevants per a la malaltia, amb l'objectiu d'induir tolerància específica enfront de l'antigen i restablir l'homeòstasi immunològica. Estudis previs han demostrat l'adaptabilitat d'aquest enfocament a diferents respostes autoimmunitàries, contribuint a la reinducció de la tolerància en models murins de diabetis tipus 1 (T1D) i esclerosi múltiple. A més, cèl·lules dendrítiques (DCs) derivades de pacients amb T1D van mostrar un fenotip tolerogènic i una modulació funcional després del tractament. La hipòtesi d'aquest treball és que la immunoteràpia basada en PS-liposomes pot restablir de manera segura i eficaç la tolerància específica enfront d'antígens en diverses malalties autoimmunitàries, mitjançant la inducció d'un perfil tolerogènic en les cèl·lules immunitàries. L'objectiu principal va ser aprofundir en la comprensió del mecanisme d'acció d'aquesta immunoteràpia, amb la finalitat de dissenyar l'enfocament més adequat que garanteixi la seva eficàcia i seguretat. Per a això, es van encapsular amb èxit diferents autoantígens en els PS-liposomes. Els estudis de biodistribució realitzats en models murins, van identificar la via intravenosa (i.v.) com la més rellevant des del punt de vista clínic, per la seva ràpida distribució sistèmica i la seva acumulació específica en òrgans immunològicament rellevants. Amb la finalitat de demostrar una modulació antigen-específica, es van tractar ratolins transgènics BDC2.5mi amb PS-liposomes encapsulant el pèptid 2.5mi. Als quatre dies de tractament, es va observar una expansió significativa de cèl·lules T reguladores convencionals i no convencionals específiques de l'antigen, així com de subconjunts de cèl·lules B reguladores. Per a avaluar la rellevància translacional, es van utilitzar cèl·lules mononuclears de sang perifèrica de pacients amb Miastènia greu i Artritis Reumatoide per a diferenciar monòcits en cèl·lules dendrítiques. Així mateix, es van aïllar i van diferenciar monòcits del líquid sinovial. Aquestes DCs humanes van internalitzar eficaçment els PS-liposomes i, després de la seva captació, van adquirir un fenotip tolerogènic. Així mateix, la captació de liposomes i el seu processament va conduir a la presentació d'antigen encapsulat a través de molècules del MHC de classe II. En coherència amb això, les DCs toleritzades van mostrar una funcionalitat tolerogènica específica de l'antigen, inhibint la proliferació autòloga de limfòcits T CD4⁺ i CD8⁺. D'altra banda, cèl·lules B humanes també van demostrar la capacitat d'internalitzar PS-liposomes fluorescents. Després de la captació, aquestes cèl·lules van produir majors nivells de les citocines antiinflamatòries IL-10 i TGF-β en comparació amb les cèl·lules B incapaces d'interactuar. Finalment, per a abordar la seguretat de l'administració i.v. en humans, es van realitzar assajos de hemocompatibilitat i anàlisis de citocines associades a la síndrome d'alliberament de citocines, obtenint-se resultats favorables. A més, es va desenvolupar un assaig de potència robust i reproduïble capaç d'avaluar l'activitat biològica de cada lot de PS-liposomes. En conjunt, aquests resultats recolzen la viabilitat clínica de la plataforma, destacant la seva capacitat per a induir tolerància específica enfront d'antígens, modular respostes immunitàries tant en models murins com en humans, i mantenir un perfil de seguretat favorable. |
|---|