Phosphatidylserine-rich liposomes to tackle autoimmunity. En route to translationality
Les malalties autoimmunitàries estan causades per defectes en la tolerància immunològica, i afecten a gairebé un 10% de la població. Darrerament, diverses intervencions mèdiques han convertit aquestes malalties en cròniques, però el seu diagnòstic encara comporta morbiditat i mortalitat elevades. Ai...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2019 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/667944 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/667944 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Immunoteràpia Inmunoterapia Immunotherapy Autoimmunitat Autoinmunidad Autoimmunity Liposomes Liposomas Ciències Experimentals 576 |
| Sumario: | Les malalties autoimmunitàries estan causades per defectes en la tolerància immunològica, i afecten a gairebé un 10% de la població. Darrerament, diverses intervencions mèdiques han convertit aquestes malalties en cròniques, però el seu diagnòstic encara comporta morbiditat i mortalitat elevades. Així, un repte biomèdic urgent és el desenvolupament de teràpies que puguin restablir selectivament la tolerància, aturin l’atac autoimmunitari i permetin la regeneració del teixit danyat. En condicions fisiològiques, la fagocitosi de cèl·lules apoptòtiques per part de fagòcits com les cèl·lules dendrítiques (CDs) —procés que rep el nom d’eferocitosi— els indueix propietats tolerogèniques i l’habilitat de restaurar la tolerància. Una demostració d’això és que una immunoteràpia cel·lular consistent en CDs tolerogèniques (CDtols) degut a l’eferocitosi de cèl·lules β apoptòtiques va aturar l’atac autoimmunitari contra les cèl·lules β en un model experimental de diabetis tipus 1 (DT1). Donades les dificultats en obtenir i estandarditzar cèl·lules β apoptòtiques autòlogues humanes per la seva implementació clínica, es va dissenyar una nanoteràpia basada en liposomes que simulen cèl·lules apoptòtiques. Les principals característiques d’aquestes vesícules sintètiques són: elevat percentatge de fosfatidilserina (FS) —fosfolípid característic de la membrana de les cèl·lules apoptòtiques—, diàmetre major de 500 nm, càrrega negativa i eficient encapsulació de pèptids d’insulina. Aquesta estratègia és tant efectiva en generar CDtols i aturar l’autoimmunitat contra les cèl·lules β com la immunoteràpia basada en cèl·lules apoptòtiques. La hipòtesi d’aquest treball és que els FS-liposomes poden restablir la tolerància en diverses malalties autoimmunitàries antigen-específiques mitjançant la generació de CDtols i l’expansió de limfòcits T reguladors, i que tenen el potencial translacional per abordar patologies autoimmunitàries humanes. L’objectiu principal d’aquest estudi ha estat caracteritzar globalment el potencial tolerogènic dels FS-liposomes. Amb aquesta finalitat, diferents pèptids autoantigènics rellevants en malalties autoimmunitàries s’han encapsulat en FS-liposomes de manera eficient i sense dificultats en mantenir el diàmetre i la càrrega, demostrant la versatilitat de l’estratègia a diferents patologies autoimmunitàries. En el model experimental de DT1, l’administració de FS-liposomes ha expandit clons de cèl·lules T CD4+ reguladores i T CD8+ que contribueixen a l’efecte tolerogènic de la teràpia a llarg termini. En el mateix model, s’ha demostrat la biocompatibilitat i seguretat del producte final donada la seva òptima tolerabilitat. D’altra banda, els FS-liposomes s’han adaptat al model d’esclerosi múltiple experimental simplement reemplaçant el pèptid encapsulat. En aquest model, els FS-liposomes han induït CDtols i han reduït la incidència i severitat de la malaltia correlacionant amb un increment en la freqüència de cèl·lules T reguladores, fet que valida el potencial dels FS-liposomes a constituir una plataforma per a la recuperació de tolerància en diferents malalties autoimmunitàries. Finalment, i de cara a una futura implementació clínica, s’han determinat els efectes de la teràpia en CDs humanes obtingudes de pacients amb DT1. En CDs de pacients adults, els FS-liposomes han estat fagocitats eficientment per les CDs amb una ràpida cinètica dependent de la FS, i això ha causat l’adquisició d’un transcriptoma, fenotip i funcionalitat tolerogènics similars als observats en els models experimentals. En CDs de pacients pediàtrics, però, les CDs han presentat defectes en la seva capacitat fagocítica correlacionant amb el temps de progressió de la malaltia; tanmateix, el seu fenotip i expressió de gens immunoreguladors després de la fagocitosi dels FS-liposomes són indicatius d’una habilitat tolerogènica òptima. En conclusió, la immunoteràpia liposomal descrita, que es basa en l’eferocitosi com a mecanisme inductor de tolerància, assoleix el mimetisme apoptòtic de manera simple, segura i eficient. A més, els liposomes ofereixen avantatges quant a producció i estandardització. Per tant, els FS-liposomes tenen potencial translacional i constitueixen una estratègia prometedora per recuperar la tolerància immunològica en malalties autoimmunitàries antigen-específiques. |
|---|