Estudio de variantes estructurales de ApoA-I y ApoJ recombinantes como aproximación terapéutica en el contexto de la β-amiloidosis cerebral
La β-amiloidosis cerebral se caracteriza por la acumulación del péptido β-amiloide (Aβ) en el parénquima y vasos cerebrales siendo la principal característica neuropatológica de la Enfermedad de Alzheimer (EA) y la Angiopatía Amiloide Cerebral (AAC). Ambas enfermedades se caracterizan por un impacto...
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| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2018 |
| País: | España |
| Recursos: | CBUC, CESCA |
| Repositório: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/650487 |
| Acesso em linha: | http://hdl.handle.net/10803/650487 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Malaltia d'Alzheimer Enfermedad de Alzheimer Alzheimer's disease Apolipoproteïna J Apolipoprotein J Apolipoproteïna A-I Apolipoproteína A-I Apolipoprotein A-I Ciències de la Salut 616.8 |
| Resumo: | La β-amiloidosis cerebral se caracteriza por la acumulación del péptido β-amiloide (Aβ) en el parénquima y vasos cerebrales siendo la principal característica neuropatológica de la Enfermedad de Alzheimer (EA) y la Angiopatía Amiloide Cerebral (AAC). Ambas enfermedades se caracterizan por un impacto devastador en los pacientes, sin embargo actualmente no existe ningún tratamiento modificador para estas enfermedades. La hipótesis más aceptada en el campo propone que la β-amiloidosis cerebral ocurre por la desregulación de los mecanismos de eliminación de Aβ de cerebro. En este contexto, se ha propuesto que las apolipoproteínas ApoA-I y ApoJ/Clusterin tienen un rol protector frente a la β-amiloidosis cerebral. Por ello, el objetivo principal de esta Tesis Doctoral es estudiar el potencial terapéutico de variantes genéticas y estructurales sobre las proteínas recombinantes ApoA-I y ApoJ, respectivamente, en un modelo animal de β-amiloidosis cerebral. La primera estrategia se basó en el estudio del potencial terapéutico de la variante genética de ApoA-I, ApoA-I-Milano recombinante humana (rApoA-I-M). Se observó que la administración intravenosa crónica en el modelo murino de β-amiloidosis cerebral APP23 promovió una disminución de la carga β-amiloide parenquimal y vascular mediante el aclaramiento del péptido Aβ de cerebro a sangre, así como una disminución de la neuroinflamación. En segundo lugar, se formuló ApoJ recombinante humana en nanodiscos de HDLs reconstituidos (nanodiscos rHDL-rApoJ). Por un lado, esta estructura mostró mayor capacidad de promover el eflujo de colesterol in vitro y tras la administración periférica colocalizó con vasos afectados por Aβ en el modelo murino de β-amiloidosis cerebral APP23. Sin embargo, el tratamiento crónico con nanodiscos rHDL-rApoJ en el modelo APP23 no mostró una mayor capacidad de prevenir la acumulación de β-amiloide en cerebro que la proteína rApoJ libre. Por otro lado, la administración crónica periférica de rApoJ humana libre resultó en una disminución del β-amiloide vascular y carga β-amiloide insoluble, así como un aminoramiento de la muerte neuronal en hipocampo. Este efecto se acompañó de un aumento en la expresión del marcador lisosomal CD68 en la microglía alrededor de las placas neuríticas, proponiendo que la administración de ApoJ a nivel periférico promueve la eliminación de Aβ mediante estimulación de la fagocitosis en el parénquima cerebral. En resumen, consideramos que esta tesis doctoral contribuye a una mejor comprensión de los efectos de ApoA-I y ApoJ circulantes sobre la β-amiloidosis cerebral y propone el valor terapéutico potencial de rApoA-I-M y rApoJ en el contexto de la EA y AAC. |
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