Estudi del metabolisme lipídic perifèric i de l'apolipoproteïna J en l'angiopatia amiloide cerebral
La β-amiloïdosi cerebral consisteix en el dipòsit de β-amiloide (Aβ) al cervell, acumulant-se al parènquima en la malaltia d'Alzheimer (MA) o als vasos sanguinis en l'angiopatia amiloide cerebral (AAC). L'AAC és la principal causa d'hemorràgia intracerebral (HIC) lobar en poblaci...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | catalán |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:287028 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/287028 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Malaltia d'alzheimer Enfermedad de alzheimer Alzheimer's Disease Anigopatia amiloide cerebral Angiopatía amiloide cerebral Cerebral Amyloid Angiopathy Apolipoproteïna J Aapolipoproteína J Apolipoprotein J Ciències Experimentals 616.1 |
| Sumario: | La β-amiloïdosi cerebral consisteix en el dipòsit de β-amiloide (Aβ) al cervell, acumulant-se al parènquima en la malaltia d'Alzheimer (MA) o als vasos sanguinis en l'angiopatia amiloide cerebral (AAC). L'AAC és la principal causa d'hemorràgia intracerebral (HIC) lobar en poblacions d'edat avançada i presenta diferents aspectes fisiopatològics representats per marcadors radiològics, com els microsagnats corticals, tot i que molts dels mecanismes biològics subjacents encara es desconeixen. Diferents proteïnes codepositen amb l'Aβ, entre elles l'apolipoproteïna J (ApoJ) i l'apolipoproteïna E (ApoE), les quals estan codificades per gens (CLU i APOE) considerats factors genètics implicats en la β-amiloïdosi cerebral. L'objectiu general d'aquesta tesi és profunditzar en l'estudi del metabolisme lipídic perifèric, incloent el paper d'ApoJ i d'ApoE, en l'AAC, així com valorar possibles biomarcadors i tractaments per aquesta malaltia. Inicialment, vam realitzar un estudi multicèntric amb 126 pacients amb HIC lobar i sospita d'AAC. L'objectiu era caracteritzar la cohort i identificar polimorfismes de nucleòtids simples (SNPs) associats a marcadors de ressonància magnètica nuclear (RMN) característics de l'AAC, així com estudiar la distribució d'ApoJ i ApoE en lipoproteïnes plasmàtiques en aquesta cohort. Els resultats van mostrar que diferents SNPs, especialment de CLU, s'associaven a marcadors de RMN de manera independent. A més, SNPs de CLU i al·lels d'APOE, prèviament descrits com a protectors per la MA, s'associaven a un major contingut d'ApoJ i ApoE en lipoproteïnes, respectivament. Alhora, els nivells d'ApoJ i ApoE en diferents lipoproteïnes també s'associaven a marcadors de RMN, com els espais perivasculars dilatats al centrum semiovale. Aquests resultats suggeririen que majors nivells d'ApoJ i ApoE a les lipoproteïnes poden tenir propietats protectores en l'AAC. Seguidament, vam pretendre comparar el perfil lipídic d'una subcohort de pacients amb HIC lobar associada a l'AAC (N=51) respecte pacients amb MA (N=60) i controls (N=60). Els resultats van mostrar que la cohort d'HIC-AAC presentava alteracions lipídiques amb un perfil ateroprotector, amb nivells menors de colesterol total i LDL, mentre que els pacients amb MA no mostraven alteracions respecte els controls. A més, vam trobar menors nivells d'ApoA-II en plasma i una redistribució de l'apolipoproteïna C-III (ApoC-III) de les lipoproteïnes de densitat alta (HDL) a les lipoproteïnes de densitat molt baixa (VLDL), amb una ràtio elevada d'ApoE/ApoC-III a les HDL en el grup HIC-AAC. Aquests resultats destaquen la rellevància del metabolisme lipídic en l'AAC, confirmant que nivells elevats d'ApoE a les HDL podrien implicar una resposta protectora. Finalment, vam realitzar un estudi pre-clínic en un model transgènic de β-amiloïdosi per determinar l'impacte de l'augment d'ApoJ circulant. En concret, vam administrar ApoJ recombinant humana (rhApoJ) crònicament a ratolins APP23 envellits i vam realitzar RMN cerebral per detectar lesions hemorràgiques. Els ratolins tractats amb rhApoJ van presentar menys lesions hemorràgiques corticals que els ratolins tractats amb salí, sense detectar-se canvis en els nivells d'Aβ insoluble en cervell. Per altra banda, el tractament amb rhApoJ va promoure un augment dels nivells plasmàtics de Gro-α i MIP-1α i una reducció en els de metal·loproteïnasa de matriu (MMP)-12. Per determinar la possible rellevància clínica d'aquests resultats, vam analitzar mostres plasmàtiques de 17 controls i 40 pacients amb HIC aguda. Vam observar una associació entre el volum i la irregularitat de l'hemorràgia amb els nivells plasmàtics de MMP-12 en mostres de pacients amb HIC lobar. Així, proposem que l'increment dels nivells perifèrics d'ApoJ previndrien el dany cerebrovascular associat a l'AAC, en part a través de la modulació dels nivells circulants de MMP-12. Considerem que aquesta tesi doctoral aporta informació clínica i biològica rellevant sobre el rol del metabolisme lipídic perifèric en l'AAC, així com del paper d'ApoJ i MMP-12 en la presència d'hemorràgies cerebrals en un context de β-amiloïdosi cerebral. |
|---|