Molecular basis of innate immune activation pathways as regulators of susceptibility and clinical evolution of viral infections
El sistema immune innat és el primer en respondre davant patògens que amenacen l’hoste. La resposta immune innata es caracteritza per induir una activació immune innata, iniciar la senyalització d’IFNs i activar vies inflamatòries que generen un estat antiviral capaç de limitar la propagació de patò...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2020 |
| País: | España |
| Recursos: | CBUC, CESCA |
| Repositório: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/670741 |
| Acesso em linha: | http://hdl.handle.net/10803/670741 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Factors de restricció Factores de restricción Restriction factors Infeccions virals Infecciones virales Viral infections Resposta immune innata Respuesta immune innata Immune response Ciències de la Salut 578 |
| Resumo: | El sistema immune innat és el primer en respondre davant patògens que amenacen l’hoste. La resposta immune innata es caracteritza per induir una activació immune innata, iniciar la senyalització d’IFNs i activar vies inflamatòries que generen un estat antiviral capaç de limitar la propagació de patògens i induir la mort cel·lular de cèl·lules afectades. La identificació de factors de restricció del VIH, com SAMHD1, ha proporcionat coneixements que han relacionat el metabolisme dels nucleòtids, l’activació immune innata i la patogènesi del virus. Per tant, aquesta tesi avalua la relació entre factors virals i de l’hoste que poden afectar la regulació del sistema immune innat i activació de vies d’interferó on potencialment poden controlar la replicació viral i progressió de malalties associades. Gràcies a l’estudi in-vitro de la infecció del VIH, hem identificat que el virus indueix un mecanisme antiviral innat associat a la producció d’interferó de tipus I i activació de gens estimulats per interferó (ISGs). D’altra banda, el VIH indueix una aturada en el cicle cel·lular a la fase G2/M, mediada per p21, que causa un augment en els nivells de mort cel·lular en macròfags derivats de monòcits (MDMs). D’altra banda, la proteïna accessòria Vpx de VIH-2/SIV, té com a objectiu disminuir l’expressió de SAMHD1 i TASOR. Al mateix temps, Vpx inicia una cascada de senyalització d’activació immune innata caracteritzada per la inducció d’IFNs i expressió d’ISGs que poden ser claus en el disseny d’estratègies dirigides a la reactivació latent del VIH. El descobriment que mutacions en SAMHD1 i TREX1 estan associades a la malaltia autoimmune del síndrome d’Aicardi-Goutières (AGS) i el fet que ambdós gens tinguin un paper en la replicació del VIH, suggereix que la avaluació de sensors d’àcid nucleic en base a AGS pot potencialment identificar factors de l’hoste que regulen la replicació viral. De fet, un cribratge de gens d’AGS en macròfags primaris ha identificat ADAR1 com un regulador negatiu de la via de senyalització RLR-MAVS que contribueix a l’activació immune innata i la producció d’IFNs. Les cèl·lules on s’ha disminuït l’expressió d’ADAR1 mostren un augment de l’expressió de sensors d’ARN com MDA5 i RIG-I, un augment en la fosforilació del factor de transcripció IRF7 i un augment en la producció d’IFNs de tipus I. L’avaluació in-vitro d’ADAR1, ha mostrat que ADAR1 té un efecte proviral davant el VIH o antiviral davant de VHC i VPH, suggerint que el rol d’ADAR1 depèn de la combinació específica entre virus i hoste. Finalment, les variacions genètiques d’ADAR1 in-vivo s’associen a mal pronòstic clínic i afecten a la resposta del tractament i a la progressió de la malaltia. En resum, aquesta tesi demostra que la disfunció en vies de detecció d’àcids nucleics intracel·lulars, que desencadenen a una forta activació immune innata i les signatures IFN, són prometedores pel disseny de noves estratègies terapèutiques que tenen com a objectiu modular la replicació viral, alterar la progressió de la malaltia i afectar el resultat final de la infecció. |
|---|