Evaluation of neuroprotective effects of sigma 1 receptor ligands on motoneuron degeneration models

Les malalties de les motoneurones (MMN) són un conjunt ampli de trastorns neurològics esporàdics i hereditaris caracteritzats per la degeneració d’aquest tipus de neurones, les motoneurones (MN), amb afeccions molt debilitants i greus amb opcions terapèutiques limitades. L’esclerosi lateral amiotròf...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Gaja Capdevila, Núria
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2021
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/674526
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/674526
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Sigma-1 receptor
Esclerosi lateral amiotròfica
Esclerosi lateral amiotrofica
Amyotrophic lateral sclerosis
Motoneurona
Motoneuron
Ciències Experimentals
612
id ES_4a0acba3ee09a2d583fe22364cf9e545
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/674526
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Evaluation of neuroprotective effects of sigma 1 receptor ligands on motoneuron degeneration models
title Evaluation of neuroprotective effects of sigma 1 receptor ligands on motoneuron degeneration models
spellingShingle Evaluation of neuroprotective effects of sigma 1 receptor ligands on motoneuron degeneration models
Gaja Capdevila, Núria
Sigma-1 receptor
Esclerosi lateral amiotròfica
Esclerosi lateral amiotrofica
Amyotrophic lateral sclerosis
Motoneurona
Motoneuron
Ciències Experimentals
612
title_short Evaluation of neuroprotective effects of sigma 1 receptor ligands on motoneuron degeneration models
title_full Evaluation of neuroprotective effects of sigma 1 receptor ligands on motoneuron degeneration models
title_fullStr Evaluation of neuroprotective effects of sigma 1 receptor ligands on motoneuron degeneration models
title_full_unstemmed Evaluation of neuroprotective effects of sigma 1 receptor ligands on motoneuron degeneration models
title_sort Evaluation of neuroprotective effects of sigma 1 receptor ligands on motoneuron degeneration models
dc.creator.none.fl_str_mv Gaja Capdevila, Núria
author Gaja Capdevila, Núria
author_facet Gaja Capdevila, Núria
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Navarro, X. (Xavier)
Herrando Grabulosa, Mireia
dc.subject.none.fl_str_mv Sigma-1 receptor
Esclerosi lateral amiotròfica
Esclerosi lateral amiotrofica
Amyotrophic lateral sclerosis
Motoneurona
Motoneuron
Ciències Experimentals
612
topic Sigma-1 receptor
Esclerosi lateral amiotròfica
Esclerosi lateral amiotrofica
Amyotrophic lateral sclerosis
Motoneurona
Motoneuron
Ciències Experimentals
612
description Les malalties de les motoneurones (MMN) són un conjunt ampli de trastorns neurològics esporàdics i hereditaris caracteritzats per la degeneració d’aquest tipus de neurones, les motoneurones (MN), amb afeccions molt debilitants i greus amb opcions terapèutiques limitades. L’esclerosi lateral amiotròfica (ELA), la MNN més freqüent en adults, és una malaltia neurodegenerativa fatal que cursa amb la degeneració de les MNs de la medul·la espinal i del cervell. Actualment, els tractaments disponibles tenen lleus millores sobre la supervivència del pacient allargant la vida uns mesos. Per tant, és urgent comprendre els mecanismes moleculars implicats en la degeneració de les MNs per identificar noves dianes terapèutiques i desenvolupar teràpies efectives que protegeixin i restaurin la integritat neuronal. Recentment, entre d’altres dianes terapèutiques proposades per la neuroprotecció, el receptor Sigma-1 (Sig-1R) ha guanyat interès. L’objectiu d’aquesta tesi era avaluar el potencial terapèutic de diversos lligands del Sig-1R per promoure la supervivència de les MNs i el manteniment de la funció neuromuscular. Amb aquest propòsit, primer vam emprar el model in vitro de cultiu organotípic de medul·la espinal sotmès a una excitotoxicitat crònica i, a continuació, dos models murins, la lesió del nervi espinal i els ratolins transgènics SOD1G93A. Els nostres resultats in vitro van revelar que els lligands del Sig-1R provats (PRE-084, BD1063, SA4503, EST79232 i EST79376) augmentaven la supervivència de les MNs sotmeses a una excitotoxicitat crònica. D’altra banda, els estudis in vivo van demostrar que els efectes neuroprotectors observats diferien entre els diversos lligands del Sig-1R testats. En el model murí SOD1G93A, el tractament amb els diversos lligands del Sig-1R va ser capaç de preservar la funció i les unions neuromusculars de les extremitats posteriors, augmentar el nombre de MNs supervivents i modular la reactivitat glial a la medul·la espinal. Aquests lligands del Sig-1R també van ser capaços d’augmentar la supervivència de les MNs i modular la reactivitat glial després d’una lesió del nervi espinal. En conjunt, els resultats d’aquesta tesi aporten evidències clares que el Sig-1R és una diana interessant pel tractament de les MMN.
publishDate 2021
dc.date.none.fl_str_mv 2021
2022
2022
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/674526
url http://hdl.handle.net/10803/674526
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
language_invalid_str_mv Inglés
dc.rights.none.fl_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 199 p.
application/pdf
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat Autònoma de Barcelona
publisher.none.fl_str_mv Universitat Autònoma de Barcelona
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869407461241257984
spelling Evaluation of neuroprotective effects of sigma 1 receptor ligands on motoneuron degeneration modelsGaja Capdevila, NúriaSigma-1 receptorEsclerosi lateral amiotròficaEsclerosi lateral amiotroficaAmyotrophic lateral sclerosisMotoneuronaMotoneuronCiències Experimentals612Les malalties de les motoneurones (MMN) són un conjunt ampli de trastorns neurològics esporàdics i hereditaris caracteritzats per la degeneració d’aquest tipus de neurones, les motoneurones (MN), amb afeccions molt debilitants i greus amb opcions terapèutiques limitades. L’esclerosi lateral amiotròfica (ELA), la MNN més freqüent en adults, és una malaltia neurodegenerativa fatal que cursa amb la degeneració de les MNs de la medul·la espinal i del cervell. Actualment, els tractaments disponibles tenen lleus millores sobre la supervivència del pacient allargant la vida uns mesos. Per tant, és urgent comprendre els mecanismes moleculars implicats en la degeneració de les MNs per identificar noves dianes terapèutiques i desenvolupar teràpies efectives que protegeixin i restaurin la integritat neuronal. Recentment, entre d’altres dianes terapèutiques proposades per la neuroprotecció, el receptor Sigma-1 (Sig-1R) ha guanyat interès. L’objectiu d’aquesta tesi era avaluar el potencial terapèutic de diversos lligands del Sig-1R per promoure la supervivència de les MNs i el manteniment de la funció neuromuscular. Amb aquest propòsit, primer vam emprar el model in vitro de cultiu organotípic de medul·la espinal sotmès a una excitotoxicitat crònica i, a continuació, dos models murins, la lesió del nervi espinal i els ratolins transgènics SOD1G93A. Els nostres resultats in vitro van revelar que els lligands del Sig-1R provats (PRE-084, BD1063, SA4503, EST79232 i EST79376) augmentaven la supervivència de les MNs sotmeses a una excitotoxicitat crònica. D’altra banda, els estudis in vivo van demostrar que els efectes neuroprotectors observats diferien entre els diversos lligands del Sig-1R testats. En el model murí SOD1G93A, el tractament amb els diversos lligands del Sig-1R va ser capaç de preservar la funció i les unions neuromusculars de les extremitats posteriors, augmentar el nombre de MNs supervivents i modular la reactivitat glial a la medul·la espinal. Aquests lligands del Sig-1R també van ser capaços d’augmentar la supervivència de les MNs i modular la reactivitat glial després d’una lesió del nervi espinal. En conjunt, els resultats d’aquesta tesi aporten evidències clares que el Sig-1R és una diana interessant pel tractament de les MMN.Las enfermedades de las motoneuronas (EMN) son un grupo amplio de trastornos neurológicos esporádicos y hereditarios caracterizados por la degeneración de este tipo de neuronas, las motoneuronas (MNs), con afecciones muy debilitantes y grave con unas opciones terapéuticas limitadas. La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la EMN más frecuente en adultos, es una enfermedad neurodegenerativa mortal caracterizada por la degeneración de las MNs de la médula espinal y el cerebro. Actualmente, los tratamientos disponibles tienen efectos modestos sobre la supervivencia del paciente alargando la vida unos meses. Por tanto, existe una necesidad urgente de comprender los mecanismos moleculares implicados en la degeneración de las MNs para identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar terapias eficaces que protejan y restauren la integridad neuronal. Recientemente, entre otras dianas para la neuroprotecion, el receptor Sigma-1 (Sig-1R) ha ganado interés. El objetivo de esta tesis era evaluar el potencial terapéutico de varios ligandos del Sig-1R para promover la supervivencia de las MNs y el mantenimiento de la función neuromuscular. Para ello, primero utilizamos el modelo in vitro de cultivo organotípico de médula espinal sometido a una excitotoxicidad crónica, y luego, dos modelos murinos, la lesión del nervio espinal y los ratones transgénicos SOD1G93A. Nuestros resultados in vitro revelaron que los ligandos del Sig-1R probados (PRE-084, BD1063, SA4503, EST79232 y EST79376) aumentaban la supervivencia de las MNs sometidas a una excitotoxicidad crónica. Por otro lado, los estudios in vivo mostraron que los efectos neuroprotectores observados diferían entre los diversos ligandos Sig-1R probados. En el ratón SOD1G93A, el tratamiento con varios ligandos Sig-1R fue eficaz para preservar la función y las uniones neuromusculares de las extremidades posteriores, aumentar el número de MNs supervivientes y modular la reactividad glial en la médula espinal. Estos ligandos del Sig-1R también fueron capaces de aumentar la supervivencia de las MNs y modular la reactividad glial después de una lesión del nervio espinal. En conjunto, los resultados de esta tesis proporcionan una clara evidencia de que el Sig-1R es una diana interesante para el tratamiento de las EMN.Motor neuron diseases (MND) include a wide type of sporadic and hereditary neurological disorders characterized by degeneration of motor neurons (MNs), and are highly debilitating and severe conditions for which only limited therapeutic options are available. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), the most frequent MND in adults, is a fatal neurodegenerative disease with degeneration of MNs in the spinal cord and the brain. Currently, available treatments have modest effects on patient survival. Thus, there is an urgent need to understand the molecular mechanisms involved in the MN degeneration to discover new therapeutic targets and develop effective therapies protecting and restoring neuronal integrity. Among the putative targets for neuroprotection, recently the Sigma-1 receptor (Sig-1R) has gained attention. The aim of the present thesis was to assess the therapeutic potential of several Sig-1R ligands for promoting MN survival and maintenance of neuromuscular function. For this purpose, we first used an in vitro model of spinal cord organotypic culture subjected to chronic excitotoxicity, and then, two murine models, the spinal nerve injury and the transgenic SOD1G93A mice. Our in vitro results revealed that the Sig-1R ligands tested (PRE-084, BD1063, SA4503, EST79232 and EST79376) increased MN survival under chronic excitotoxicity. On the other hand, in vivo studies showed that the neuroprotective effects observed differed between the Sig-1R ligands tested. In the SOD1G93A mouse treatment with several Sig-1R ligands was effective to preserve neuromuscular function and junctions of the hindlimbs, to increase the number of surviving MNs and to modulate glial reactivity in the spinal cord. These Sig-1R ligands were also able to increase MN survival and modulate glial reactivity after a spinal nerve injury. Altogether, the results of this thesis provide clear evidence that Sig-1R is an interesting target for the treatment of MND.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en NeurociènciesUniversitat Autònoma de BarcelonaNavarro, X. (Xavier)Herrando Grabulosa, Mireia202220222021info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion199 p.application/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/674526TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAInglésL'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/6745262026-06-14T12:46:07Z
score 15.301603

Similares en LA Referencia