Terapia gènica per la diabetis tipus 2 dirigida al sistema nerviós central
La Diabetis tipus 2 (DT2) i l’obesitat són dues patologies que estan estretament relacionades i que actualment presenten una gran prevalença a nivell mundial. Els pacients amb DT2 i obesitat presenten un risc més elevat de patir demència i pèrdues en la capacitat cognitiva. Actualment, no existeix c...
| Autor: | |
|---|---|
| Formato: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Recursos: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/675592 |
| Acesso em linha: | http://hdl.handle.net/10803/675592 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palavra-chave: | FGF21 Obesitat i diabetes Obesidad y diabetes Obesity and diabetes Defectes cognitius Defectos cognitivos Cognitive deficits Ciències Experimentals 00 |
| Resumo: | La Diabetis tipus 2 (DT2) i l’obesitat són dues patologies que estan estretament relacionades i que actualment presenten una gran prevalença a nivell mundial. Els pacients amb DT2 i obesitat presenten un risc més elevat de patir demència i pèrdues en la capacitat cognitiva. Actualment, no existeix cap tractament eficaç pels problemes metabòlics de la diabetis i la obesitat i els dèficits cognitius associats a aquestes patologies no es poden ni prevenir ni curar. Per tant, és necessari desenvolupar noves aproximacions terapèutiques per contrarestar no només els problemes metabòlics sinó també els problemes neurològics. El factor de creixement de fibroblasts 21 (FGF21) ha esdevingut un prometedor agent terapèutic per la DT2 i l’obesitat. Aquesta hormona actua sobre diferents teixits perifèrics i centrals. Específicament, l’acció del FGF21 en diferents zones de l’encèfal permet regular l’homeòstasi energètica i també permet reduir els dèficits cognitius associats a diferents patologies. No obstant, les propietats farmacocinètiques de la proteïna nativa FGF21 fan que aquesta no sigui adequada per ser utilitzada com a fàrmac ja que s’agrega amb facilitat i té una vida mitja molt curta en circulació. Tot i que s’han desenvolupat anàlegs o mimètics, aquestes molècules segueixen necessitant la seva administració periòdica i al ser proteïnes diferents a la nativa poden generar problemes d’immunogenicitat i no desenvolupen una resposta cel·lular totalment igual a la proteïna original. Per aquest motiu són necessàries noves estratègies terapèutiques. La teràpia gènica permet la sobreexpressió de la proteïna nativa a llarg termini després d’una sola administració de vector terapèutic i en particular, els vectors virals adenoassociats (AAV) permeten l’expressió sostinguda del transgen al mateix temps que presenten un bon perfil de seguretat i molt baixa immunogenicitat. Els resultats presentats en aquest estudi han demostrat que el vector adenoassociat de serotip 1 (AAV1) administrat intra-CSF (intra-cerebrospinal fluid), a través de la cisterna magna, és capaç de transduir àmpliament el SNC. D’aquesta manera, la teràpia basada en l’administració intra-CSF del vector AAV1-FGF21 va permetre l’increment específic del contingut del FGF21 en el SNC, sense provocar un augment d’aquesta hormona en circulació. En ratolins obesos alimentats amb una dieta alta en lípids, aquesta teràpia va produir una reducció del pes corporal. El tractament amb AAV1-FGF21 també va provocar una reducció en l’adipositat i la inflamació del teixit adipós i una reducció de l’acumulació ectòpica de greix en el fetge que va permetre revertir la inflamació, la fibrosi i els hepatocarcinomes associats. A més, els animals tractats tenien el metabolisme de la glucosa millorat, ja que la insulinèmia en dejú estava normalitzada i presentaven una major sensibilitat a la insulina i una major tolerància a la glucosa. Totes aquestes millores estaven relacionades amb un augment de la despesa energètica produït com a conseqüència directa de la senyalització del FGF21 al SNC. En concret, l’acció del FGF21 en l’hipotàlem induïa un augment de la termogènesi en el teixit adipós marró i del browning en el teixit adipós blanc, possiblement a través de l’activació del sistema nerviós simpàtic.. A part, el tractament amb AAV1-FGF21 en el SNC també va prevenir els dèficits cognitius associats al consum d’una dieta alta en lípids normalitzant els paràmetres de memòria i d’aprenentatge. Així, la teràpia gènica amb AAV1-FGF21 al SNC va permetre revertir l’obesitat, la resistència a la insulina i els dèficits cognitius associats en ratolins alimentats amb dieta alta i per tant, podria ser una bona teràpia pel tractament d’aquetes malalties. |
|---|