Funciones del factor de inicio de la traducción eucariota 5A2 en el cáncer de pulmón
[ES] Las poliaminas son metabolitos esenciales para el crecimiento de las células eucariotas y su metabolismo está frecuentemente desregulado en cáncer. Una de las dianas moleculares de las poliaminas es el factor de elongación de la traducción eIF5A, una proteína esencial y conservada evolutivament...
| Autor: | |
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| Tipo de documento: | tese |
| Data de publicação: | 2023 |
| País: | España |
| Recursos: | Universitat Politècnica de València (UPV) |
| Repositório: | RiuNet. Repositorio Institucional de la Universitat Politécnica de Valéncia |
| Idioma: | espanhol |
| OAI Identifier: | oai:riunet.upv.es:10251/193293 |
| Acesso em linha: | https://riunet.upv.es/handle/10251/193293 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Eukaryotic translation initiation factor 5A2 TGFB1 signalling Epithelial-mesenchyme transition Ribosome translation Cytoskeleton organisation Cell migration Lung adenocarcinoma Factor de iniciación de la traducción eucariota 5A2 Señalización TGFB1 Transición Epitelio-Mesénquima Traducción de ribosomas Organización del citoesqueleto Migración celular Adenocarcinoma de pulmón |
| Resumo: | [ES] Las poliaminas son metabolitos esenciales para el crecimiento de las células eucariotas y su metabolismo está frecuentemente desregulado en cáncer. Una de las dianas moleculares de las poliaminas es el factor de elongación de la traducción eIF5A, una proteína esencial y conservada evolutivamente. eIF5A es la única proteína conocida que contiene el aminoácido hipusina, que deriva de la poliamina espermidina. En humanos existen dos isoformas, eIF5A1 y eIF5A2. EIF5A2 se encuentra en el cromosoma 3q26, una región frecuentemente amplificada en muchos tumores y que está altamente expresada en varios tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). eIF5A2 es esencial para el mantenimiento de la proliferación celular y su inhibición la suprime en algunos tumores. Recientemente se ha correlacionado la sobreexpresión de eIF5A2 con la invasión y como biomarcador de mal pronóstico en algunos cánceres, y se ha observado que eIF5A2 induce la transición epitelio-mesenquimal (EMT) en CPNM. La EMT es un proceso complejo y reversible que induce la diferenciación de las células epiteliales a células mesenquimales migrantes con capacidad de invasión. Numerosos estudios han demostrado que la EMT está relacionada con la progresión del cáncer, metástasis y mal pronóstico en tumores. Por tanto, la determinación de un método eficaz para inhibir la EMT en CPNM podría mejorar significativamente los tratamientos actuales. La naturaleza altamente selectiva de la hipusinación de eIF5A2 y su susceptibilidad a la inhibición farmacológica sugieren que eIF5A2 es una diana terapéutica muy atractiva. Actualmente, se dispone de un análogo de poliamina, GC7, que se utiliza para inhibir la hipusinación y se ha demostrado que frena el crecimiento de células cancerosas. El presente trabajo de tesis doctoral tiene como objetivo caracterizar el papel patológico de eIF5A2 en el desarrollo del CPNM. Para ello, hemos estudiado, mediante modificaciones genéticas por silenciamiento y sobreexpresión, el papel de eIF5A2 en la proliferación, motilidad e invasión celular utilizando líneas celulares de CPNM. Así mismo, se ha estudiado el efecto del inhibidor GC7 en líneas celulares de CPNM y modelos murinos para determinar si previene o revierte la EMT, y reduce la migración y la invasión de células de CPNM. Por último, se ha analizado la correlación entre la expresión de eIF5A2, las variables clínico-patológicas y la supervivencia de los pacientes en una colección de muestras de pacientes con CPNM. Los resultados obtenidos sugieren la existencia de una regulación entre las isoformas eIF5A1 y eIF5A2 para compensar la expresión de ambos homólogos. Además, nuestros datos apuntan a una coordinación temporal y posicional entre las vías de TGFß1 y eIF5A2 para impulsar la traducción de proteínas requerida para el reordenamiento del citoesqueleto y la motilidad de las células cancerosas invasivas. Hemos demostrado con modelos de ratón in vivo, que los tumores generados mediante xenotrasplante de células que sobreexpresan eIF5A2 tienen mayor capacidad invasiva. Finalmente, mostramos la existencia de una correlación positiva entre la expresión de eIF5A2 y el marcador de proliferación Ki67 en tejido de tumores de CPNM, y que la tasa de supervivencia es menor en aquellos pacientes que expresan niveles elevados de eIF5A2. Los resultados obtenidos en este trabajo confirman que eIF5A2 podría ser empleado como un biomarcador de mal pronóstico en CPNM y su inhibición farmacológica podría emplearse como una posible herramienta terapéutica, sola o en combinación con otros fármacos, en aquellos casos en los que eIF5A2 se encuentre sobreexpresado. |
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