Unraveling CK2 inhibition and temozolomide contribution to therapy response in preclinical GL261 glioblastoma: immune system implications and magnetic resonance based nosological imaging
El glioblastoma (GB) es el tumor primario más común en adultos. Debido a su mal prognóstico, es urgente encontrar mejoras en su tratamiento. El objetivo de esta tesis es estudiar el efecto de inhibidores de CK2 y del agente alquilante Temozolamida (TMZ) a la respuesta a terapia en el modelo de GB pr...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2019 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:211307 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/211307 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Glioblastoma multiforme Creatina quinasa Immunologia |
| Sumario: | El glioblastoma (GB) es el tumor primario más común en adultos. Debido a su mal prognóstico, es urgente encontrar mejoras en su tratamiento. El objetivo de esta tesis es estudiar el efecto de inhibidores de CK2 y del agente alquilante Temozolamida (TMZ) a la respuesta a terapia en el modelo de GB preclínico GL261 utilizando tanto métodos in vitro (línea celular GL261) como in vivo (ratones GL261 con tumores). La enzima CK2 es un tetrámero compuesto por dos subunidades catalíticas (α/ α') y dos subunidades reguladoras (β). En esta tesis, se describe el contenido diferencial de la subunidad CK2 α' en células GL261 con alto y bajo estado de proliferación. Esta diferencia podría afectar potencialmente a la susceptibilidad de estas células al tratamiento con inhibidores de CK2, dependiendo de su estado de proliferación. Además, el efecto del inhibidor dual de CK2 y Pim-1, TDB ha sido evaluado a nivel celular y sistémico utilizando el modelo GL261. Mientras el TDB ejerce efectos muy potentes en células tumorales in vitro, no hemos sido capaces de detectar ningún efecto inhibitorio en CK2 en la masa tumoral de animales GL261 tras la administración del fármaco. Estos resultados apuntan a que sería necesaria la reformulación del fármaco para mejorar su biodisponibilidad y sus efectos. Resultados preliminares de nuestro grupo mostraron una mayor supervivencia en ratones con tumor tratados con una terapia metrónomica inmunogénica (1 dosis cada 6 días) con la combinación de TMZ y el inhibidor de CK2 CX-4945, a pesar de que con otros esquemas de administración no se observara ninguna mejora. En este sentido, se ha descrito que ciertos fármacos inmunogénicos son capaces de desencadenar en células tumorales la exposición y liberación de señales de peligro que provocan la activación de una potente respuesta antitumoral por parte del sistema inmune del huésped. En esta tesis, se han realizado experimentos in vitro para determinar la presencia de señales de peligro en células tratadas con ambos tratamientos, ya sea por separado o en combinación. Los resultados muestran que las células tratadas con TMZ y con la combinación CX-4945+TMZ exponen calreticulina, una señal de daño temprana en la cascada inmunogénica. Además, las células tratadas con CX-4945 y CX-4945+TMZ liberan ATP, otra señal de daño que contribuye a la activación del sistema inmune. Por último, la evolución de ratones con tumores GL261 tratados con TMZ con un esquema de administración inmunogénico ha sido evaluada mediante imágenes nosológicas basadas en la acquisición secuencial en 2 dimensiones de resonancia magnética espectroscópica de imagen (MRSI) para el seguimiento de la respuesta a terapia no invasiva. Nuestro grupo ha descrito biomarcadores basados en imagen capaces de distinguir zonas del tumor respondedoras y no respondedoras, que podrían indicar cambios metabólicos locales, incluyendo la acción del sistema inmune del huésped en el tumor. Los resultados se muestran en forma de imágenes creadas con un código de colores (las llamadas nosológicas) analizadas por machine learning a partir de datos MRSI. El seguimiento de ratones tratados con TMZ mostró que el porcentaje de áreas tumorales identificadas como respondedoras oscilaba con los ciclos de terapia. Este periodo de oscilación (de una duración aproximada de 6 días) coincide con el ciclo inmunogénico descrito en ratones como respuesta al daño producido por TMZ. Esta información puede resultar de ayuda en la predicción de la respuesta y efectividad de una terapia y en el desarrollo de estrategias terapéuticas personalizadas. En conclusión, el uso de terapias no mutagénicas y de ciclos de administración de terapia respetuosos con el sistema inmune, combinado con un seguimiento preciso de la respuesta a terapia mediante estrategias no invasivas, podrían contribuir a la mejora del prognóstico del glioblastoma. |
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