Investigating Glial Contributions During Parkinson’s Disease Pathogenesis Using Patient-Specific iPSC-Derived Cells

La malaltia de Parkinson (PD) s'associa amb la degeneració de les neurones dopaminèrgiques del mesencèfal ventral (vmDA) i l'acumulació d'inclusions citoplasmàtiques, els cossos de Lewy, compostos principalment per la α sinucleina agregada en les neurones vmDA supervivents. Aquest pro...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: di Domenico, Angelique
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2017
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/462955
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/462955
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Malaltia de Parkinson
Enfermedad de Parkinson
Parkinson's disease
Malalties neurodegeneratives
Enfermedades neurodegenerativas
Neurodegenerative Diseases
Cèl·lules mare
Células madre
Stem cells
Neuròglia
Neuroglia
Ciències de la Salut
577
id ES_3dcdd2ba01f6f4cf3733e9bc2011ba13
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/462955
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Investigating Glial Contributions During Parkinson’s Disease Pathogenesis Using Patient-Specific iPSC-Derived Cells
title Investigating Glial Contributions During Parkinson’s Disease Pathogenesis Using Patient-Specific iPSC-Derived Cells
spellingShingle Investigating Glial Contributions During Parkinson’s Disease Pathogenesis Using Patient-Specific iPSC-Derived Cells
di Domenico, Angelique
Malaltia de Parkinson
Enfermedad de Parkinson
Parkinson's disease
Malalties neurodegeneratives
Enfermedades neurodegenerativas
Neurodegenerative Diseases
Cèl·lules mare
Células madre
Stem cells
Neuròglia
Neuroglia
Ciències de la Salut
577
title_short Investigating Glial Contributions During Parkinson’s Disease Pathogenesis Using Patient-Specific iPSC-Derived Cells
title_full Investigating Glial Contributions During Parkinson’s Disease Pathogenesis Using Patient-Specific iPSC-Derived Cells
title_fullStr Investigating Glial Contributions During Parkinson’s Disease Pathogenesis Using Patient-Specific iPSC-Derived Cells
title_full_unstemmed Investigating Glial Contributions During Parkinson’s Disease Pathogenesis Using Patient-Specific iPSC-Derived Cells
title_sort Investigating Glial Contributions During Parkinson’s Disease Pathogenesis Using Patient-Specific iPSC-Derived Cells
dc.creator.none.fl_str_mv di Domenico, Angelique
author di Domenico, Angelique
author_facet di Domenico, Angelique
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Consiglio, Antonella
Giralt i Oms, Marta
Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació
dc.subject.none.fl_str_mv Malaltia de Parkinson
Enfermedad de Parkinson
Parkinson's disease
Malalties neurodegeneratives
Enfermedades neurodegenerativas
Neurodegenerative Diseases
Cèl·lules mare
Células madre
Stem cells
Neuròglia
Neuroglia
Ciències de la Salut
577
topic Malaltia de Parkinson
Enfermedad de Parkinson
Parkinson's disease
Malalties neurodegeneratives
Enfermedades neurodegenerativas
Neurodegenerative Diseases
Cèl·lules mare
Células madre
Stem cells
Neuròglia
Neuroglia
Ciències de la Salut
577
description La malaltia de Parkinson (PD) s'associa amb la degeneració de les neurones dopaminèrgiques del mesencèfal ventral (vmDA) i l'acumulació d'inclusions citoplasmàtiques, els cossos de Lewy, compostos principalment per la α sinucleina agregada en les neurones vmDA supervivents. Aquest procés, juntament amb els mecanismes patogènics autònoms cel·lulars subjacents, s'ha modelat fins ara amb èxit utilitzant tecnologia de cèl·lules mare pluripotents induïdes de cada pacient (iPSC). En el nostre laboratori, vam generar astròcits de línies d'iPSC derivades de pacients amb PD familiar amb la mutació G2019S en el gen Leucine rich repeat kinase 2 (LRRK2), astròcits de pacients idiopàtics, així com d’individus sans de la mateixa edat (wildtype; WT). Per avaluar el possible paper dels mecanismes cel·lulars no autònoms durant la patogènesi del PD, es va concebre un sistema de co-cultiu entre astròcits derivats d’iPSC i neurones vmDA per avaluar la interacció neurona-glia. En les neurones WT vmDA, es van trobar signes morfològics de neurodegeneració (poques neurites, curtes, i en forma granulada) i una acumulació anormal d’α-sinucleina després del co-cultiu amb astròcits LRRK2-PD. Per altra banda, els astròcits LRRK2-PD en mono-cultiu mostren fenotips que recorden als observats en neurones LRRK2-PD vmDA, incloent alteracions en l'autofàgia i dinàmica mitocondrial, així com una acumulació progressiva de la α- sinucleina, en comparació amb els astròcits WT. Un fàrmac activador de l’autofàgia mediada per chaperones (CMA), QX77.1, va rescatar amb èxit la disfunció i, com a conseqüència, va eliminar l'α sinucleina acumulada prèviament en astròcits LRRK2-PD. Per contra, el co-cultiu de les neurones LRRK2-PD vmDA amb astròcits WT va impedir parcialment l'aparició de neurodegeneració relacionada amb la malaltia. Aquest paper neuroprotector sembla ser portat a terme a través de l'activació de les cèl·lules glials a un estat reactiu i suggereix que els astròcits LRRK2-PD tenen una relació alterada entre la neuroprotecció i la reactivitat, el que resulta en efectes de neurodegeneració. Els nostres resultats revelen una contribució important dels astròcits durant la patogènesi del PD i obren el camí per explorar noves estratègies terapèutiques destinades a bloquejar la interacció patògena entre neurones i cèl·lules glials.
publishDate 2017
dc.date.none.fl_str_mv 2017
2018
2018
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/462955
url http://hdl.handle.net/10803/462955
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
language_invalid_str_mv Inglés
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 221 p.
application/pdf
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869406470805651456
spelling Investigating Glial Contributions During Parkinson’s Disease Pathogenesis Using Patient-Specific iPSC-Derived Cellsdi Domenico, AngeliqueMalaltia de ParkinsonEnfermedad de ParkinsonParkinson's diseaseMalalties neurodegenerativesEnfermedades neurodegenerativasNeurodegenerative DiseasesCèl·lules mareCélulas madreStem cellsNeurògliaNeurogliaCiències de la Salut577La malaltia de Parkinson (PD) s'associa amb la degeneració de les neurones dopaminèrgiques del mesencèfal ventral (vmDA) i l'acumulació d'inclusions citoplasmàtiques, els cossos de Lewy, compostos principalment per la α sinucleina agregada en les neurones vmDA supervivents. Aquest procés, juntament amb els mecanismes patogènics autònoms cel·lulars subjacents, s'ha modelat fins ara amb èxit utilitzant tecnologia de cèl·lules mare pluripotents induïdes de cada pacient (iPSC). En el nostre laboratori, vam generar astròcits de línies d'iPSC derivades de pacients amb PD familiar amb la mutació G2019S en el gen Leucine rich repeat kinase 2 (LRRK2), astròcits de pacients idiopàtics, així com d’individus sans de la mateixa edat (wildtype; WT). Per avaluar el possible paper dels mecanismes cel·lulars no autònoms durant la patogènesi del PD, es va concebre un sistema de co-cultiu entre astròcits derivats d’iPSC i neurones vmDA per avaluar la interacció neurona-glia. En les neurones WT vmDA, es van trobar signes morfològics de neurodegeneració (poques neurites, curtes, i en forma granulada) i una acumulació anormal d’α-sinucleina després del co-cultiu amb astròcits LRRK2-PD. Per altra banda, els astròcits LRRK2-PD en mono-cultiu mostren fenotips que recorden als observats en neurones LRRK2-PD vmDA, incloent alteracions en l'autofàgia i dinàmica mitocondrial, així com una acumulació progressiva de la α- sinucleina, en comparació amb els astròcits WT. Un fàrmac activador de l’autofàgia mediada per chaperones (CMA), QX77.1, va rescatar amb èxit la disfunció i, com a conseqüència, va eliminar l'α sinucleina acumulada prèviament en astròcits LRRK2-PD. Per contra, el co-cultiu de les neurones LRRK2-PD vmDA amb astròcits WT va impedir parcialment l'aparició de neurodegeneració relacionada amb la malaltia. Aquest paper neuroprotector sembla ser portat a terme a través de l'activació de les cèl·lules glials a un estat reactiu i suggereix que els astròcits LRRK2-PD tenen una relació alterada entre la neuroprotecció i la reactivitat, el que resulta en efectes de neurodegeneració. Els nostres resultats revelen una contribució important dels astròcits durant la patogènesi del PD i obren el camí per explorar noves estratègies terapèutiques destinades a bloquejar la interacció patògena entre neurones i cèl·lules glials.Parkinson’s disease (PD) is associated with the degeneration of ventral midbrain dopaminergic (vmDA) neurons and the accumulation of cytoplasmic inclusions, known as Lewy Bodies, composed mainly of aggregated α synuclein in the surviving vmDA neurons. This process, along with the underlying cell-autonomous pathogenic mechanisms, has been successfully modeled using patient-specific induced pluripotent stem cell (iPSC) technology. Non-cell autonomous neurodegeneration during PD has been suggested by past observational studies, but remains to be experimentally tested. Here, we generated astrocytes from iPSC lines derived from familial Parkinson’s disease patients with the G2019S mutation on the Leucine rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene, and astrocytes from Sporadic PD patients, as well as healthy age-matched individuals (to whom we will refer as wild type (WT)). To assess the possible non-cell autonomous role during PD pathogenesis, a co-culture system was devised between iPSC-derived astrocytes and vmDAn to assess the potential pathogenic neuron-glia crosstalk. WT vmDAn displayed morphological signs of neurodegeneration (such as few and short neurites, as well as beaded-like necklace neurites) and abnormal, astrocyte-derived, α synuclein accumulation when co-cultured on top of LRRK2-PD astrocytes. Upon further investigation, PD astrocytes alone displayed phenotypes reminiscent of those observed in PD-iPSC-derived vmDAn, those including alterations in autophagy and mitochondrial dynamics, as well as a progressive accumulation of α synuclein, when compared with WT astrocytes. A CMA activator drug, QX77.1, successfully rescued CMA dysfunction and as a consequence cleared the previously accumulated α-synucein in PD astrocytes. Conversely, the co-culture of LRRK2-PD vmDA neurons with WT astrocytes partially prevented the appearance of disease- related neurodegeneration. This neuroprotective role appears to be managed via the activation of glia to a reactive state, and suggests LRRK2-PD astrocytes have an impaired relation between neuroprotection and reactivity, which results in neurodamaging effects. Our findings unveil a crucial non-cell autonomous contribution of astrocytes during PD pathogenesis, and open the path to exploring novel therapeutic strategies aimed at blocking the pathogenic cross-talk between neurons and glial cells.Universitat de BarcelonaConsiglio, AntonellaGiralt i Oms, MartaUniversitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació201820182017info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion221 p.application/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/462955TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAInglésADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/4629552026-06-14T12:46:07Z
score 15,300724

Similares en LA Referencia