Investigating Glial Contributions During Parkinson’s Disease Pathogenesis Using Patient-Specific iPSC-Derived Cells
La malaltia de Parkinson (PD) s'associa amb la degeneració de les neurones dopaminèrgiques del mesencèfal ventral (vmDA) i l'acumulació d'inclusions citoplasmàtiques, els cossos de Lewy, compostos principalment per la α sinucleina agregada en les neurones vmDA supervivents. Aquest pro...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2017 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/462955 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/462955 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Malaltia de Parkinson Enfermedad de Parkinson Parkinson's disease Malalties neurodegeneratives Enfermedades neurodegenerativas Neurodegenerative Diseases Cèl·lules mare Células madre Stem cells Neuròglia Neuroglia Ciències de la Salut 577 |
| Sumario: | La malaltia de Parkinson (PD) s'associa amb la degeneració de les neurones dopaminèrgiques del mesencèfal ventral (vmDA) i l'acumulació d'inclusions citoplasmàtiques, els cossos de Lewy, compostos principalment per la α sinucleina agregada en les neurones vmDA supervivents. Aquest procés, juntament amb els mecanismes patogènics autònoms cel·lulars subjacents, s'ha modelat fins ara amb èxit utilitzant tecnologia de cèl·lules mare pluripotents induïdes de cada pacient (iPSC). En el nostre laboratori, vam generar astròcits de línies d'iPSC derivades de pacients amb PD familiar amb la mutació G2019S en el gen Leucine rich repeat kinase 2 (LRRK2), astròcits de pacients idiopàtics, així com d’individus sans de la mateixa edat (wildtype; WT). Per avaluar el possible paper dels mecanismes cel·lulars no autònoms durant la patogènesi del PD, es va concebre un sistema de co-cultiu entre astròcits derivats d’iPSC i neurones vmDA per avaluar la interacció neurona-glia. En les neurones WT vmDA, es van trobar signes morfològics de neurodegeneració (poques neurites, curtes, i en forma granulada) i una acumulació anormal d’α-sinucleina després del co-cultiu amb astròcits LRRK2-PD. Per altra banda, els astròcits LRRK2-PD en mono-cultiu mostren fenotips que recorden als observats en neurones LRRK2-PD vmDA, incloent alteracions en l'autofàgia i dinàmica mitocondrial, així com una acumulació progressiva de la α- sinucleina, en comparació amb els astròcits WT. Un fàrmac activador de l’autofàgia mediada per chaperones (CMA), QX77.1, va rescatar amb èxit la disfunció i, com a conseqüència, va eliminar l'α sinucleina acumulada prèviament en astròcits LRRK2-PD. Per contra, el co-cultiu de les neurones LRRK2-PD vmDA amb astròcits WT va impedir parcialment l'aparició de neurodegeneració relacionada amb la malaltia. Aquest paper neuroprotector sembla ser portat a terme a través de l'activació de les cèl·lules glials a un estat reactiu i suggereix que els astròcits LRRK2-PD tenen una relació alterada entre la neuroprotecció i la reactivitat, el que resulta en efectes de neurodegeneració. Els nostres resultats revelen una contribució important dels astròcits durant la patogènesi del PD i obren el camí per explorar noves estratègies terapèutiques destinades a bloquejar la interacció patògena entre neurones i cèl·lules glials. |
|---|