Relevancia fisiopatológica de la reprogramación de mácrofagos por antifolatos
Los macrófagos son células del sistema inmunitario innato que exhiben una gran plasticidad fenotípica y funcional. La integración de señales derivadas de su ontogenia y del microambiente donde se localizan determinan diferentes estados de polarización. Esta versatilidad funcional les permite estar i...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad Complutense de Madrid (UCM) |
| Repositorio: | Docta Complutense |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:docta.ucm.es:20.500.14352/3517 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.14352/3517 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | 612.112(043.2) Macrófagos Macrophages Fisiología 2411 Fisiología Humana |
| Sumario: | Los macrófagos son células del sistema inmunitario innato que exhiben una gran plasticidad fenotípica y funcional. La integración de señales derivadas de su ontogenia y del microambiente donde se localizan determinan diferentes estados de polarización. Esta versatilidad funcional les permite estar implicados tanto en el inicio de procesos inflamatorios en respuesta a patógenos como en el mantenimiento de la integridad tisular y resolución de la inflamación. Así, la desregulación de macrófagos está ligada al desarrollo y perpetuación de patologías autoinmunes asociadas con la inflamación crónica como la artritis reumatoide (AR) en la que los macrófagos contribuyen significativamente a la inflamación del tejido sinovial (sinovitis) y a la destrucción articular. El mecanismo de acción del metotrexato (MTX), fármaco antinflamatorio de primera elección en el tratamiento de la AR, no está completamente elucidado y se carece de marcadores de respuesta clínica validados. El MTX actúa selectivamente en macrófagos polarizados por GM-CSF(GM-MØ) in vitro en los que establece un estado de tolerancia (memoria inmune innata) contra estímulos proinflamatorios. Para evaluar la capacidad del MTX de inducir un estado de tolerancia cruzada a LPS in vivo y determinar el tiempo-respuesta de dicho efecto se realizó el ensayo clínico EudraCT 2017-002902-11, que consistió en la administración de una dosis de MTX a seis sujetos sanos y la determinación de la concentración de citoquinas antes (basal) y después (3h, 24h y 120h)de la toma de MTX en sangre periférica, monocitos y macrófagos, y del perfil transcripcional de monocitos. En comparación con los niveles basales, la concentración de IL-6, IL-1β, IL-10 (en plasma)y TNF-α (en monocitos) en respuesta a LPS es menor 5 días después de la toma de MTX; y, losmonocitos presentan un perfil transcripcional menos proinflamatorio y más profibrótico y reparador... |
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