Control de la mitosi pel mecanisme de vigilància de fase S
A les cèl·lules eucariotes el checkpoint de la fase S, un dels mecanisme de vigilància de la cèl·lula, respon a agressions genotòxiques per protegir la integritat genòmica. Com a part de la resposta a estrès replicatiu i dany al DNA, aquest checkpoint impedeix el pas a mitosi fins que l'agressi...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2014 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | catalán |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:129302 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/129302 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Mitosi Mitosis Checkpoint Cicle cel·lular Ciclo celular Cell cycle |
| Sumario: | A les cèl·lules eucariotes el checkpoint de la fase S, un dels mecanisme de vigilància de la cèl·lula, respon a agressions genotòxiques per protegir la integritat genòmica. Com a part de la resposta a estrès replicatiu i dany al DNA, aquest checkpoint impedeix el pas a mitosi fins que l'agressió hagi estat superada, evitant així la inestabilitat genòmica conseqüència de la segregació de cromosomes danys o que no han acabat de ser replicats. El cicle cel·lular i els seus mecanisme de control, com el checkpoint de la fase S, han estat identificats i estudiats inicialment en organisme model com Schizosaccharomyces pombe (llevat de fissió) i Saccharomyces cerevisiae (llevat de gemmació). Cal tenir present que els mecanismes identificats i els factors implicats en els organisme model són conservats en humans. En el llevat de fissió, l'entrada a mitosi en presència d'estrès genotòxic és impedida per la fosforilació inhibitòria de la tirosina 15 de Cdk1 per Wee1. Cdk1 és la única quinasa encarregada de dirigir la cèl·lula a través del cicle cel·lular en llevat de fissió i gemmació. En canvi, en llevat de gemmació, Swe1, l'ortòleg de Wee1, i la fosforilació de la tirosina 19 de Cdk1 semblen ser totalment prescindibles en el control de l'entrada a mitosi en presència d'estrès genotòxic. El model actual en llevat de gemmació pel control de la mitosi en presència d'estrès genotòxic contempla com a únic punt de control l'estabilització de Pds1/Securina, evitant així l'activació de Esp1/Separasa que promou el tall de la cohesina que manté unides les cromàtides germanes. En humans, malgrat Wee1 i la seva fosforilació inhibitòria sobre Cdk1 es conserven, no són suficients per impedir totalment l'entrada a mitosis en una fase S compromesa per estrès genotòxic. Els nostres resultats mostren que en Saccharomyces cerevisiae, l'activitat Cdk1 que dirigeix la mitosi està inhibida en presència d'estrès genotòxic. La dispensabilitat de Swe1 i de la fosforilació de la tirosina 19 de Cdk1 s'explica per que l'activitat Cdk1 mitòtica és inhibida, en aquestes condicions, de forma redundant per Swe1 i Rad53, la quinasa efectora del checkpoint de fase S. A més, hem observat que Swe1 està controlada pel checkpoint de la fase S en aquestes condicions. Tanmateix, en presència d'estrès genotòxic, les cèl·lules amb l'activitat Cdk1 mitòtica desregulada o nul·les per Pds1/Securina, segueixen essent competents per impedir la mitosi. Ara bé, quan el control redundant de l'activitat Cdk1 de fase M (necessària per l'elongació del fus mitòtic) és combinant amb la deleció de Pds1/Securina, les cèl·lules són incapaces d'evitar la segregació dels cromosomes no acabats de replicar o danyats. |
|---|