Regulation of the mitotic exit in eukaryotic cells
A cèl·lules eucariotes, la mitosi és la fase del cicle cel·lular en què segreguen els cromosomes replicats (anafase) i la cèl·lula es divideix físicament en dues cèl·lules filles durant la sortida de mitosi (citocinesi). Existeixen múltiples controls que operen per impedir la sortida de mitosi abans...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/689768 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/689768 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Cicle cel·lular Ciclo celular Cell cycle Mitosi Mitosis Cdk1 Ciències de la Salut 577 |
| Sumario: | A cèl·lules eucariotes, la mitosi és la fase del cicle cel·lular en què segreguen els cromosomes replicats (anafase) i la cèl·lula es divideix físicament en dues cèl·lules filles durant la sortida de mitosi (citocinesi). Existeixen múltiples controls que operen per impedir la sortida de mitosi abans de la finalització de la segregació cromosòmica, esdeveniment que dona lloc a inestabilitat cromosòmica i aneuploïdia. Ambdues són condiciones que promouen la transformació maligna. Un punto crític de control és l'exercit per l'activitat Quinasa Depenent de Ciclina Mitòtica (M-Cdk1). L'alliberament de la fosfatasa Cdc14 des del nuclèol al citosol, que contraresta les fosforilacions produïdes per l'activitat M-Cdk1, és essencial per disparar la sortida de mitosi. Les mutacions inactivadores de Cdc14 o d'elements de MEN (Mitotic Exit Network), responsable de l'alliberament controlat de Cdc14, atura les cèl·lules després d'anafase, incapaces de portar a terme la citocinesi. Això indica que un o més substrats de M-Cdk1/Cdc14 són essencials per impedir la sortida de mitosis prematura. Basant-nos en l'organisme model eucariota Saccharomyces cerevisiae, hem ideat una aproximació experimental per identificar el conjunt mínim de substrats a través dels quals M-Cdk1 bloqueja la citocinesi prematura. Les cèl·lules que sobre-expressen un al·lel induïble hiperestable de la ciclina mitòtica clb2[Delta]N s'aturen després d'anafase, incapaces portar a terme la sortida de mitosi. Per tant, cèl·lules modificades portadores d'al·lels no fosforilables dels substrats crítics de M-Cdk1/Cdc14, haurien de ser capaces de procedir amb el programa de sortida de mitosi en presència continuada d'activitat M-Cdk1 elevada. A aquesta tesi, mostrem que una soca que integra els al·lels no fosforilables de les quinases de MEN Cdc15 y Mob1-Dbf2, supera parcialment el control de l'activitat M-Cdk1, donat que les quinases localitzen prematurament als SPB (Spindle Pole Bodies), lloc d'activació de MEN. Malgrat superar aquest control, les cèl·lules sota presència continuada d'activitat M-Cdk1 elevada no aconsegueixen alliberar Cdc14 al citosol i no activen el programa de sortida de mitosi. Aquestes observacions apunten a l'existència com a mínim una diana crítica de M-Cdk1 addicional a la capçalera de la via MEN. |
|---|