Desenvolupament de noves estratègies terapèutiques per les distròfies musculars
La Distròfia Muscular de Duchenne és una malaltia devastadors y progressiva que actualment no disposa de cap tractament curatiu i només es poden oferir teràpies pal·liatives. En els últims anys s’han desenvolupat noves teràpies destinades a restablir l’expressió de la Distrofina, entre elles les dir...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/675205 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/675205 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Neuromscular Teràpia gènica Terapia genica Gene therapy Ciències de la Salut 00 |
| Sumario: | La Distròfia Muscular de Duchenne és una malaltia devastadors y progressiva que actualment no disposa de cap tractament curatiu i només es poden oferir teràpies pal·liatives. En els últims anys s’han desenvolupat noves teràpies destinades a restablir l’expressió de la Distrofina, entre elles les dirigides a corregir les mutacions sense sentit amb fàrmacs amb activitat read through com son PTC124 (ataluren) i RTC3 i RTC14. Els resultats dels assaigs clínics de PTC124 en pacients amb DMD demostren un gran variabilitat de resposta i posen en dubte l’eficiència del tractament restaurador de la Distrofina i suggereixen que factor genètics (tipus i posició en l’ARN del codó STOP) i/o direccionalment del fàrmac al múscul podrien ser responsables d’aquesta variabilitat. L’anàlisi de la resposta in vitro a aquest tipus de teràpies en múscul humà provinent de pacients amb diferents mutacions sense sentit podria contribuir a conèixer la seva eficàcia. Per tal de poder testar l’eficàcia de nous fàrmacs emergents cal disposar de plataformes in vitro d’aquestes patologies que siguin robustes i de fàcil replicació. En el primer capítol d’aquesta tesi ens hem proposat millorar el mètode de diferenciació de mioblastes primaris derivats de músculs humans per a poder disposar d’una plataforma in vitro reproduïble i cost efectiva per a testar fàrmacs en les distròfies musculars. En aquestes plataforma s’ha analitzat la eficàcia in vitro de compostos amb activitat read-through en model de ratolí mdx i mioblastes de pacients amb Distròfia Muscular de Duchenne. La Distròfia Muscular Congènita tipus 1A (MDC1A) és una de les Distròfies Musculars Congènites (DMC) més severes. Està causada per la deficiència total o parcial de laminina-α2. La prevalença no és ben coneguda, però s’estima entre 1-9/1.000.000 de persones. MDC1A és una malaltia ultra rara i representa al voltant del 30% dels casos de distròfia muscular congènita als països europeus. En el segon capítol d’aquesta tesi el principal objectiu és avaluar una nova estratègia de teràpia gènica (TG) per a la distròfia muscular congènita de tipus 1A (DMC1A) o deficiència de merosina utilitzant estratègies dirigides a teixits extramusculars. Aquesta estratègia es basa en la noció que les proteïnes defectuoses teòricament poden sintetitzar-se i secretar-se a partir de teixits u òrgans no musculars distants com és el fetge, des de els quals, a través de circulació, podran arribar a la matriu extracel·lular muscular. La base d’aquesta idea es que el fetge es una diana més idònia per la secreció i pels vectors de teràpia gènica convencionals, en comparació amb el múscul esquelètic. |
|---|