Búsqueda de nuevos biomarcadores en la Angiopatía Amiloide Cerebral
La β-amiloidosis cerebral es caracteritza per l'acumulació anòmala del pèptid beta amiloide (Aß) en el parènquima i en la paret dels vasos cerebrals, constituint una de les principals característiques neuropatològiques de la Malaltia d'Alzheimer (MA) i de l'angiopatia amiloide cerebra...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2021 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:257755 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/257755 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Angiopatia Amiloide Cerebral Angiopatía Amiloide Cerebral Cerebral Amyloid Angiopathy Biomarcadors Biomarcadores Biomarkers Malaltia d'Alzheimer Enfermedad de Alzheimer Alzheimer's disease Ciències de la Salut 616.8 |
| Sumario: | La β-amiloidosis cerebral es caracteritza per l'acumulació anòmala del pèptid beta amiloide (Aß) en el parènquima i en la paret dels vasos cerebrals, constituint una de les principals característiques neuropatològiques de la Malaltia d'Alzheimer (MA) i de l'angiopatia amiloide cerebral (AAC). Tot i que en les dues patologies s'observen dipòsits de Aß, la localització d'aquestes difereix entre elles, implicant diferents presentacions clíniques. Fins ara, no existeixen marcadors biològics que identifiquin pacients amb AAC o prediguin la seva evolució en la pràctica clínica. Per això, l'objectiu principal d'aquesta tesi es centra en la recerca de nous biomarcadors involucrats en el procés d'acumulació vascular de Aß que ens ajudin a millorar el diagnòstic i pronòstic de l'AAC, i comprendre millor la fisiopatologia que engloba la β-amiloidosis cerebral. La primera part de la tesi es centra en la caracterització de dos models de ratolins transgènics de β-amiloïdosi cerebral, el APP23 i el 5xFAD, en termes neuropatològics de l'AAC. En aquest context, confirmem que la patologia de l'AAC era més abundant en el model APP23, observant una major progressió de vasos Aß positius amb l'edat i detectant microhemorràgies cerebrals per ressonància magnètica, motiu pel qual va ser el model utilitzat per abordar el següent objectiu. A continuació, vam utilitzar un enfocament de microdisecció làser combinat amb espectrometria de masses per a la identificació de proteïnes vasculars associades a Aß en cervells de ratolins APP23. Ens centrem en l'estudi d'una de les principals proteïnes detectades, MFG-E8 (de l'anglès, Milk Fat Globule-EGF factor-8), i validem la seva localització en cervells de ratolins APP23 i en teixit cerebral post mortem de pacients amb AAC, on confirmem que MFG-E8 estava absent en plaques neurítiques i la seva presència era elevada en vasos cerebrals positius per Aß. A més, analitzem els nivells circulants d'aquesta proteïna en el sèrum i en el líquid cefaloraquidi (LCR) d'una cohort de pacients amb AAC, MA i controls. No vam trobar diferències en els nivells sèrics de MFG-E8 entre els grups. No obstant, els nivells de MFG-E8 en el LCR de pacients amb AAC van ser significativament més baixos que a la resta de grups, i els nivells de Aß en LCR es correlacionen positivament amb els nivells de MFG-E8 en tota la cohort. A l'avaluació de la implicació de la modulació de MFG-E8 en cèl·lules vasculars humanes de múscul llis in vitro, trobem que nivells elevats de MFG-E8 eren protectors enfront de la toxicitat induïda pel pèptid Aβ40 contenint la mutació familiar E693Q (Aβ40-Dutch), demostrant l'associació de MFG-E8 amb la patologia AAC. Finalment, en un tercer estudi, avaluem els nivells circulants de AQP4 (aquoporina-4) en el sèrum d'una cohort de pacients que havia patit una hemorràgia intracerebral (HIC) amb un diagnòstic clínic de l'AAC i analitzem la seva possible associació amb les principals característiques radiològiques de l'AAC. La AQP4 estava associat a la MA i a l'AAC per ser una de les principals proteïnes involucrades en l'eliminació de soluts intersticials de el cervell a través del sistema glinfàtic, però no s'havia estudiat en el sèrum d'aquests pacients. Tot i que no trobem diferències en els nivells circulants de AQP4 entre els pacients amb AAC-HIC i els controls, observem una associació negativa entre la concentració de AQP4 i la càrrega hemorràgica en la cohort de AAC-HIC. Els nostres resultats van suggerir també que la determinació de AQP4 sèrica podria predir el resultat funcional a llarg termini en pacients amb AAC després d'una HIC lobar. En resum, considerem que aquesta tesi doctoral ha permès caracteritzar un model experimental vàlid de l'AAC i proposar nous marcadors que podrien ajudar a millorar el diagnòstic de l'AAC. |
|---|