Insights into the functional properties and applications of human antimicrobial RNases
Les infeccions causades per patògens multiresistents són actualment una de les principals amenaces globals per a la salut que la humanitat ha d’afrontar. Les resistències als agents antimicrobians poden ser adquirides de forma natural pels microorganismes, però el principal problema sorgeix d’una ma...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/695875 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/695875 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Ribonucleases Ribonucleasas Proteïnes antimicrobianes Antimicrobial proteins Proteínas antimicrobianas Resistència als antibiòtics Antibiotic resistance Resisténcia a los antibióticos Ciències Experimentals 577 |
| Sumario: | Les infeccions causades per patògens multiresistents són actualment una de les principals amenaces globals per a la salut que la humanitat ha d’afrontar. Les resistències als agents antimicrobians poden ser adquirides de forma natural pels microorganismes, però el principal problema sorgeix d’una mala praxis en la utilització d’aquestes molècules en l’àmbit clínic i agropecuari. A causa de l’aparició cada cop més freqüent de soques bacterianes multiresistents als antibiòtics convencionals, existeix la necessitat de desenvolupar noves molècules antimicrobianes. Davant d’aquesta problemàtica, els pèptids i proteïnes antimicrobianes es presenten com a potencials molècules d’ús terapèutic per afrontar infeccions que no poden ser tractades amb antibiòtics convencionals. Els pèptids i proteïnes antimicrobianes s’expressen habitualment en múltiples éssers vius, incloent-hi els humans, i poden ser optimitzades i produïdes de forma artificial per tal de desenvolupar noves teràpies antimicrobianes. Estudis realitzats durant els últims anys en models d’infecció de ratolí han revelat que la RNasa 6 és una proteïna antimicrobiana que juga un paper essencial en mantenir l’esterilitat al tracte urinari i prevenir infeccions causades per Escherichia coli i altres bacteris uropatogènics. Curiosament, existeix un polimorfisme de la RNasa 6 que es troba en una proporció molt elevada en diverses regions, principalment a Àsia, segons recullen les dades del projecte “1000 Genomes Study”. Aquest polimorfisme causa la substitució aminoacídica d’una arginina per una glutamina a la posició 66, reduint la capacitat de la RNasa 6 per a interaccionar amb les membranes bacterianes i induir la seva lisi. L’activitat antimicrobiana reduïda d’aquest polimorfisme de la RNasa 6 podria estar relacionada amb una major predisposició a patir infeccions urinàries. Al nostre laboratori hem dissenyat una sèrie d’RNases quimèriques que combinen una elevada activitat ribonucleasa amb una alta activitat antimicrobiana contra múltiples espècies bacterianes. Aquestes RNases són capaces de disminuir l’adquisició de resistència d’Acinetobacter baumannii a la colistina. La supressió de l’activitat catalítica de les RNases quimèriques mitjançant mutagènesi dirigida ha demostrat que la capacitat per a hidrolitzar RNA és essencial perquè la RNasa pugui inhibir els mecanismes d’adquisició de resistència a la colistina. També s’han realitzat estudis comparatius entre les RNases quimèriques i parentals que han revelat que la capacitat de les RNases per a interaccionar amb les membranes bacterianes i induir-ne la lisi és també important. Per tant, les evidències indiquen que la capacitat de la RNasa per a reprimir l’adquisició de resistència a la colistina en A. baumannii ve donada per un doble mecanisme de trencament de paret bacteriana i degradació de l’RNA citosòlic. Finalment, hem desenvolupat un mètode per monitoritzar l’adquisició de resistència als antibiòtics en biofilms bacterians, que hem testat amb les nostres RNases quimèriques. En resum, aquesta tesi ha explorat l’impacte d’un polimorfisme poblacionalment freqüent de la RNasa 6 en la seva activitat antimicrobiana i la potencial relació que pot tenir amb un major risc de patir infeccions urinàries. A més, s’han estudiat els mecanismes que permeten que les RNases humanes quimèriques dissenyades al nostre laboratori puguin disminuir l’adquisició de resistència a la colistina en A. baumannii. Esperem que aquesta tesi pugui impulsar el desenvolupament de noves teràpies per a combatre les infeccions causades per bacteris multiresistents. |
|---|