Predicció i avaluació de propietats ADME de pirido[2,3-d]pirimidines com a inhibidors de tirosina cinasa pel tractament del càncer de pàncrees
Sota el nom del càncer silenciós, el càncer de pàncrees és un dels més agressius que es coneixen, tot i presentar una incidència molt baixa en el global de casos diagnosticats (3%). La naturalesa asimptomàtica en les etapes inicials de la malaltia, el microentorn ric en col·lagen i l’elevada capacit...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/689642 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/689642 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | ADME Perfil farmacocinètic Cromatografia Propietats fisicoquímiques Disseny i desenvolupament de fàrmacs Experimentació in vitro LC-MS/MS Càncer de pàncreas Metabolisme Predicció Ciències naturals, químiques, físiques i matemàtiques 543 547 615 |
| Sumario: | Sota el nom del càncer silenciós, el càncer de pàncrees és un dels més agressius que es coneixen, tot i presentar una incidència molt baixa en el global de casos diagnosticats (3%). La naturalesa asimptomàtica en les etapes inicials de la malaltia, el microentorn ric en col·lagen i l’elevada capacitat metastàtica fan d’aquest tipus de càncer una malaltia de difícil tractament. Actualment, la gemcitabina és el medicament de referència contra el càncer de pàncrees, especialment per aquells casos que presenten metàstasi, que actua inhibint el cicle cel·lular de les cadenes d’ADN. Una alternativa a aquest mecanisme és la inhibició dels receptors de membrana tirosina cinasa, encarregats de regular funcions cel·lulars com la proliferació, l’homeòstasi, l’angiogènesi, la quimiotaxi, la diferenciació o la mort cel·lular. Un exemple d’aquest tipus de tractament és l’erlotinib, un inhibidor de tirosina cinasa del receptor EGFR i que va ser aprovat pel tractament del càncer de pàncreas metastàtic per la FDA l’any 2005 i per la EMA l’any 2007. Seguint el fil d’aquesta idea, el projecte PANCTKI té com a objectiu el disseny, la síntesi i l’avaluació biològica de nous compostos multidiana en la teràpia contra el càncer de pàncrees. Per tal d’arribar a comercialitzar un compost, a més d’una bona activitat farmacològica, aquest ha de ser eficaç, segur pels pacients i amb un perfil farmacocinètic favorable segons les característiques i propietats desitjades. El 50% dels fracassos terapèutics es deuen a motius aliens a l’activitat farmacològica. En aquest treball se centre en l’estudi i aplicació de les propietats fisicoquímiques i farmacocinètiques com a eina de cribratge i punt de partida per a l’optimització d’estructures químiques de compostos multidiana en la teràpia contra el càncer de pàncrees. En primer lloc, s’estudien i avaluen les propietats fisicoquímiques i farmacocinètiques des d’un punt de vista predictiu i experimental. A nivell predictiu, es caracteritzen un conjunt de compostos mitjançant l’ús de plataformes de predicció online, disponibles per entorns acadèmics i de recerca. Experimentalment, es determinen propietats fisicoquímiques com la solubilitat, el log P, el pKa, la permeabilitat i també el metabolisme. Aquest últim ha resultat ser un factor crític per IQS016 i s’estudia més detalladament seguint una estratègia química, per oxidació biomimètica, i biològica, a través de la incubació amb microsomes. L’estabilitat metabòlica, els punts de metabolisme i la identitat dels metabòlits d’IQS016 és la informació que es recopila d’aquesta avaluació. En la segona part del treball, es proposen i sintetitzen estructures anàlogues a IQS016 que milloren aquesta estabilitat metabòlica i, per tant, els fan millors candidats a convertir-se en fàrmac com a compost multidiana en la teràpia contra el càncer de pàncrees. |
|---|